ＦｃγＲIＩＢによるリンパ瀘胞胚中心および瀘胞外領域形成と自己抗体産生の統御機構

• 研究課題/領域番号: 15K08432
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 桐蔭横浜大学
• 研究代表者: 広瀬 幸子 桐蔭横浜大学, 医用工学部, 客員研究員 (00127127)
• 連携研究者: 天野 浩文 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50318474) ; 西村 裕之 桐蔭横浜大学, 医用工学部, 教授 (60189313)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: FcγRIIB / Yaa / 自己抗体 / ループス腎炎 / 細胞特異的遺伝子欠損 / 単球 / RNA sequencing / 全身性エリテマトーデス / 自己抗体産生B細胞 / 抑制性IgG Fc受容体 / リンパ濾胞胚中心 / Yaa変異遺伝子 / 抑制性igG Fc受容体 / 胚中心

研究成果の概要

FcγRIIB-/-.Yaaマウスは、自己抗体産生を伴うループス腎炎を発症する。B細胞特異的FcγRIIB欠損マウスCD19Cre.Yaaおよびmyeloid系細胞特異的FcγRIIB欠損マウスC/EBPαCre.Yaaを作成し、FcγRIIBのループス腎炎における役割を細胞特異的に解析した。その結果、前者ではFcγRIIB欠損B細胞の自発活性化によりリンパ濾胞胚中心(GC)およびGC外領域に活性化B細胞が存在した。一方、後者ではGCにのみ活性化B細胞が存在した。この原因は、単球上のFcγRIIB欠損により、B 細胞活性化サイトカイン産生能の高い活性型Gr-1-単球が増加するためと考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] Leiden University Medical Center(Netherlands)
• [雑誌論文] A novel pathway of peripheral B cell tolerance breakdown induced by inhibitory IgG Fc receptor IIb-deficient monocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lin Q, Ohtsuji M, Amano H, Tsurui H, Tada N, Sato R, Fukuyama H, Nishimura H, Verbeek JS, and Hirose S.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A restricted role for FcγR in the regulation of adaptive immunity. (2018)
  • 著者名/発表者名: ②Fransen MF, Benonisson H, van Maren WW, Sow HS, Breukel C, Linssen MM, Claassens JWC, Brouwers C, van der Kaa J, Camps M, Kleinovink JW, Vonk KK, van Heiningen S, Klar N, van Beek L, Van Harmelen V, Daxinger L, Nandakumar KS, Holmdar R, Coward C, Lin Q, Hirose S, et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 200 号: 8 ページ: 2615-2626
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700429
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-CD11b antibody treatment suppresses the osteoclast generation, inflammatory cell infiltration, and autoantibody production in arthritis-prone FcγRIIB-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji M, Lin Q, Okazaki H, Takahashi K, Amano H, Yagita H, Nishimura H, and Hirose S.
  • 雑誌名: Arthritis Res. Ther. 巻: 20:25 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1523-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SLEの発症機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 広瀬幸子
  • 雑誌名: 最新医学 診断と治療のABC 118 巻: ー ページ: 44-52
• [雑誌論文] IL-6 signal blockade ameliorates the enhanced osteoclastogenesis and the associated joint destruction in a novel FcγRIIB-deficient rheumatoid arthritis mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji M, Lin Q, Nishikawa K, Ohtsuji N, Okazaki H, Tsurui H, Amano H, Shirai T, Nishimoto N, Nishimura H, and Hirose S.
  • 雑誌名: Mod. Rheumatol. 巻: 25 号: 2 ページ: 270-277
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.950035
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Independent effect of inhibitory IgG Fc receptor IIB on B cells and monocytes on Yaa-induced murine lupus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Hirose, et al.
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Epistatic interaction between Fcgr2b and Slam family genes in susceptibility to defective foreign protein-induced tolerance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Nishimura, et al.
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Inhibitory effect of the blocking of monocyte recruitment from the blood on spontaneously occurring arthritis in arthritis-prone FcγRIIB-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mareki Ohtsuhi, et al.
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Role of inhibitory IgG Fc receptor IIB on B cells and monocytes in Yaa-related murine lupus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Hirose, et al.
  • 学会等名: 2017 UELAR ヨーロッパリウマチ学会
  • 国際学会
• [学会発表] Lupus-prone SLAM haplotype exerts monocytosis and develops specific phenotype of autoimmune disease introduced by Yaa mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Amano, et al.
  • 学会等名: 2017 UELAR ヨーロッパリウマチ学会
  • 国際学会
• [学会発表] Slam遺伝子異常マウスにおける末梢血中の単球増加とYaa遺伝子変異による自己免疫疾患の病態変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文、他
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ループス腎炎の発症におけるIgG Fc receptor IIB欠損の役割に関する細胞レベルの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 広瀬幸子、他
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 抗CD11b抗体投与によるFcγRIIB欠損マウスに自然発症する関節炎の抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大辻希樹、他
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Inhibitory IgG Fc receptor IIB on B cells and monocytes independenly controls Yaa-induced murine lupus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lin Q, Tsurui H, Nishikawa K, Amano H, Ohtsuji M, Nishimura H, Verbeek JS, Hirose S.
  • 学会等名: 第45回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Blocking of CD11b+ cell-migration ameliorates rheumatoid arthritis-like disease spontaneously occurring in a unique FcγRIIB-deficient mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji M, Lin Q, Okazaki H, Ikeda S, Sasaki H, Amano H, Yagita H, Nishimura H, Hirose S.
  • 学会等名: 第45回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Epistatic interaction between Fcgr2b and Slam family genes in susceptibility to defective foreign protein-induced tolerance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura H, Fujii T, Obata M, Ohtsuji M, Kodera Y, Takai T, Sudo K, Hirose S.
  • 学会等名: 第45回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Mechanism for cell type-specific contribution of inhibitory IgG Fc receptor IIB in Yaa-induced murine lupus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirose S, Lin, Q, Amano H, Nishimura H, Verbeek JS
  • 学会等名: 10th International Congress on Autoimmunity
  • 発表場所: Leipzig, Germany
  • 年月日: 2016-04-06
  • 国際学会
• [学会発表] Role of inhibitory FcγRIIb and autoimmune-prone SLAM haplotype in autoimmune disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: NISHIKAWA Keiko, LIN Qingshun, TSURUI Hiromichi, AMANO Hirofumi, OKAZAKI Hideki, OHTSUJI Mareki, NISHIMURA Hiroyuki, SHIRAI Toshikazu, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌市、北海道
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Cell type-specific inhibitory IgG Fc receptor IIB in Yaa-induced murine lupus. (2015)
  • 著者名/発表者名: LIN Qingshun, TSURUI Hiromichi, NISHIKAWA Keiko, AMANO Hirofumi, OHTSUJI Mareki, NISHIMURA Hiroyuki, SHIRAI Toshikazu, VERBEEK J. Sjef, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌市、北海道
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Mechanism for cell type-specific contribution of inhibitory IgG Fc receptor IIB in Yaa-induced murine lupus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sachiko HIROSE, Qingshun LIN, Hiroyuki NISHIMURA, Toshikazu SHIRAI, J.Sjef.VERBEEK.
  • 学会等名: The 10th international Toin Medical Engineering Symposium.
  • 発表場所: 桐蔭横浜大学、横浜市、神奈川
  • 年月日: 2015-11-14
• [学会発表] Dichotomy in FcγRIIb deficiency and autoimmune- prone SLAM haplotype reveals the role of SLAM haplotype in monocytosis and the significant effect of FcγRIIb deficiency in Yaa-related lupus nephritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Nishikawa, Q. Lin, H. Tsurui, S. Kawano, K. Kojo, H. Amano, T. Shirai, S. Hirose.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2015-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanism of phenotype conversion from rheumatoid arthritis to lupus in FcγRIIB-deficient C57BL/6 Yaa mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Kawano, H. Amano, Q. Lin, K. Nishikawa, H.T. Tsurui, T. Shirai, S. Hirose, Y. Takasaki.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2015-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞特異的FcγRIIB発現欠損マウス系の樹立によるYaa誘導ループス腎炎発症機序の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 青順、西川桂子、大辻希樹、天野浩文、西村裕之、白井俊一、広瀬幸子
  • 学会等名: 第59回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋市、愛知県
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 関節炎自然発症FcγRIIB欠損マウスにおける抗IL-6R抗体の予防および治療効果の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大辻希樹、林 青順、西川桂子、岡崎英規、天野浩文、西村裕之、西本憲弘、白井俊一、広瀬幸子
  • 学会等名: 第59回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋市、愛知県
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] SLE発症に対するFcγRIIB欠損、Slam多型およびYaa遺伝子の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川桂子、林 青順、天野浩文、西村裕之、白井俊一、広瀬幸子
  • 学会等名: 第59回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋市、愛知県
  • 年月日: 2015-04-23
• [図書] 全身性エリテマトーデスにおける動物モデルの作製と解析手法 in 動物/疾患モデルの作製技術・病態解析・評価手法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 広瀬幸子
  • 総ページ数: 428
  • 出版者: 技術情報協会