トリパノソーマにおけるCa2+シグナリングの分子基盤の解明と創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 15K08452
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 寄生虫学(含衛生動物学)
• 研究機関: 国立研究開発法人産業技術総合研究所 (2016-2018); 順天堂大学 (2015)
• 研究代表者: 橋本 宗明 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (30407308)
• 研究協力者: 御子柴 克彦 ; 古川 功治 ; 戸井 基道 ; 呉林 なごみ
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: トリパノソーマ / Ca2+シグナリング / IP3受容体 / 阻害剤 / 細胞内Ca2+濃度 / 生体イメージング / 薬剤スクリーニング / カルシウムシグナリング / 分子基盤 / 創薬

研究成果の概要

T. cruziを病原体とするシャーガス病に対する新規治療薬開発が急務である。本研究では、T. cruziの分裂増殖などを制御するCa2+チャネル（TcIP3R）を介するCa2+シグナリングを標的とした治療薬開発のための基盤研究を行った。本経路の分子特性を電子顕微鏡、生体イメージングなどにより明らかにしたと共に、治療薬のリード化合物となり得る本経路の阻害剤を次世代アンチセンスオリゴを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

寄生原虫Trypanosoma cruziを病原体とするシャーガス病に対する現行の治療薬は、効果や副作用の点で実用的でなく、新規治療薬開発が急務である。本研究は、申請者らの独自研究を発展させ、T. cruziの分裂増殖・変態・細胞侵入などを制御するCa2+チャネル（TcIP3R）を介するCa2+シグナリングを標的とした治療薬開発のための基盤研究を行った。本成果により、トリパノソーマのCa2+シグナリングのユニークな点を顕在化したとともにその特異的阻害剤を新たに同定し、副作用のない治療薬開発で患者救済に貢献する。

研究成果

• [雑誌論文] PSEUDO iRBC BEADS AS POSITIVE CONTROL FOR CELL MICROARRAY CHIP-BASED DETECTION OF PLASMODIUM-INFECTED RBCs (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Muneaki、Numata Masahiko、Yatsushiro Shouki、Ido Yusuke、Tanaka Masato、Kajimoto Kazuaki、Kataoka Masatoshi
  • 雑誌名: Journal of Parasitology 巻: in press 号: 3 ページ: 283-288
  • DOI: 10.1645/17-144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrophilic-treated plastic plates for wide-range analysis of Giemsa-stained red blood cells and automated Plasmodium infection rate counting (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Muneaki、Yatsushiro Shouki、Yamamura Shohei、Tanaka Masato、Sakamoto Hirokazu、Ido Yusuke、Kajimoto Kazuaki、Bando Mika、Kido Jun-ichi、Kataoka Masatoshi
  • 雑誌名: Malaria Journal 巻: 16 号: 1 ページ: 321-321
  • DOI: 10.1186/s12936-017-1975-9
  • NAID: 120006767282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitivity of Loop-Mediated Isothermal Amplification Increases 100-Fold after TritonTM?X-100 Treatment of?Plasmodium-Infected Erythrocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Muneaki
  • 雑誌名: SOJ Microbiology & Infectious Diseases 巻: 5 号: 4 ページ: 1-2
  • DOI: 10.15226/sojmid/5/4/00177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of the folliculin gene leads to impaired functions of lung fibroblasts in patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshika Y, Takahashi F, Togo S, Hashimoto M, Nara T, Kobayashi T, Nurwidya F, Kataoka H, Kurihara M, Kobayashi E, Ebana H, Kikkawa M, Ando K, Nishino K, Hino O, Takahashi K, Seyama K
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor determines intracellular Ca2+ concentration in Trypanosoma cruzi throughout its life cycle (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Doi M, Kurebayashi N, Furukawa K, Hirawake-Mogi H, Ohmiya Y, Sakurai T, Mita T, Mikoshiba K, Nara T.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 6(12) 号: 12 ページ: 1178-1185
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12126
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential remodelling of peroxisome function underpins the environmental and metabolic adaptability of diplonemids and kinetoplastids. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morales J, Hashimoto M, Williams TA, Hirawake-Mogi H, Makiuchi T, Tsubouchi A, Kaga N, Taka H, Fujimura T, Koike M, Mita T, Bringaud F, Concepcion JL, Hashimoto T, Embley TM, Nara T.
  • 雑誌名: Proc R Soc B 巻: 283 号: 1830 ページ: 20160520-20160520
  • DOI: 10.1098/rspb.2016.0520
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oct4 plays a crucial role in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Nurwidya F, Nara T, Hashimoto M, Murakami A,
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press 号: 1 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Morpholino antisense oligo inhibits trans-splicing of pre-inositol 1,4,5-trisphosphate receptor mRNA of Trypanosoma cruzi and suppresses parasite growth and infectivity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Nara T, Mita T, Mikoshiba K.
  • 雑誌名: Parasitol Int. 巻: 65 号: 3 ページ: 175-179
  • DOI: 10.1016/j.parint.2015.12.001
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasmodium falciparum kelch 13: a potential molecular marker for tackling artemisinin-resistant malaria parasites. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mita T, Tachibana S, Hashimoto M, Hirai M.
  • 雑誌名: Expert Rev Anti Infect Ther. 巻: 14 号: 1 ページ: 125-135
  • DOI: 10.1586/14787210.2016.1106938
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bioinformatic identification of cytochrome b5 homologues from the parasitic nematode Ascaris suum and the free-living nematode Caenorhabditis elegans highlights the crucial role of A. suum adult-specific secretory cytochrome b5 in parasitic adaptation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takamiya S, Hashimoto M, Mita T, Yokota T, Nakajima Y, Yamakura F, Sugio S,
  • 雑誌名: Parasitol Int. 巻: 65 号: 2 ページ: 113-20
  • DOI: 10.1016/j.parint.2015.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dominant negative form of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor induces metacyclogenesis and increases mitochondrial density in Trypanosoma cruzi. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Nara T, Enomoto M, Kurebayashi N, Yoshida M, Sakurai T, Mita T, Mikoshiba K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 466 号: 3 ページ: 475-480
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.053
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Method for Inducing Amastigote-To-Trypomastigote Transformation In Vitro in Trypanosoma cruzi Reveals the Importance of Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Morales J, Uemura H, Mikoshiba K, Nara T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 8 ページ: e0135726-e0135726
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0135726
  • NAID: 120006986870
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor determines intracellular Ca2+ concentration in Trypanosoma cruzi throughout its life cycle (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本宗明、戸井基道、呉林（国広）なごみ、古川功治、茂木（平訳）浩子、近江谷克裕、櫻井隆、美田敏宏、御子柴克彦、奈良武司
  • 学会等名: 第８５回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 宮崎市民プラザ（宮崎県宮崎市）
  • 年月日: 2016-03-19
• [学会発表] トリパノソーマのCa2+シグナリング：IP3受容体の同定とその役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本宗明、呉林（国広）なごみ、戸井基道、榎本匡宏、モラレス ホルヘ、茂木（平訳）浩子、古川功治、上村春樹、吉田光孝、橋本哲男、櫻井隆、近江谷克裕、美田敏宏、御子柴克彦、奈良武司
  • 学会等名: 第48回日本原生生物学会大会 今井壯一先生 メモリアルシンポジウム「寄生性原生生物学の最前線」
  • 発表場所: 国立感染症研究所 戸山庁舎（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-11-07
  • 招待講演
• [産業財産権] 米国特許庁 (2017)
  • 発明者名: 橋本宗明、奈良武司、御子柴克彦
  • 権利者名: 橋本宗明、奈良武司、御子柴克彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-03-13
  • 外国
• [産業財産権] 日本国特許庁 (2015)
  • 発明者名: 御子柴克彦、奈良武司、橋本宗明
  • 権利者名: 御子柴克彦、奈良武司、橋本宗明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015
  • 取得年月日: 2017