メタロベータラクタマーゼの酵素活性を阻害する新規薬物の創出

• 研究課題/領域番号: 15K08458
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 星野 忠次 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (90257220)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 阻害化合物 / 薬剤耐性菌 / メタロβ-ラクタマーゼ / 理論薬物設計 / 有機合成 / X線結晶構造解析 / 酵素活性阻害 / 構造活性相関

研究成果の概要

β-ラクタマーゼは、ペニシリンなどで知られるβ-ラクタム系抗生物質を失活させる酵素の１種であり、薬剤耐性を示す細菌の多くがβ-ラクタマーゼを産生する。本研究では、病原細菌の薬剤耐性に対処するために、抗生物質補助剤の創出を見据えて、メタロβ-ラクタマーゼに対する阻害化合物を見出した。薬物スクリーニングにより、３種類の阻害化合物を同定した。このうちの２種は、本研究で有機合成したものであり、同定された阻害化合物をさらに改良した。１種の化合物については、メタロβ-ラクタマーゼとのタンパク質共結晶の作出に成功し、同定した阻害化合物と標的との結合構造をＸ線結晶解析から明らかした。

研究成果

• [雑誌論文] Simulation Study on Complex Conformations of Aβ₄₂ Peptides on a GM1 Ganglioside-Containing Lipid Membrane (2018)
  • 著者名/発表者名: Vahed Majid、Neya Saburo、Matsuzaki Katsumi、Hoshino Tyuji
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 2 ページ: 170-177
  • DOI: 10.1248/cpb.c17-00740
  • NAID: 130006328084
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of Physicochemical Interaction of Aβ40 with GM1 Ganglioside-Containing Lipid Membrane (2018)
  • 著者名/発表者名: Vahed Majid、Neya Saburo、Matsuzaki Katsumi、Hoshino Tyuji
  • 雑誌名: J. Phys. Chem. B 巻: 122 号: 14 ページ: 3771-3781
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.8b00139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of Ligand Binding Affinity to Target Proteins by Molecular Mechanics Theoretical Calculation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideyoshi Fuji, Fei Qi, Liang Qu, Yoshihisa Takaesu, Tyuji Hoshino
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 65 号: 5 ページ: 461-468
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00913
  • NAID: 130005631517
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of precipitants on molecular arrangement and space group of protein crystals (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Fudo, F. Qi, M. Nukaga, T. Hoshino
  • 雑誌名: Cryst. Growth Des. 巻: 17 号: 2 ページ: 534-542
  • DOI: 10.1021/acs.cgd.6b01385
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of the stability of single chain Fv molecules with the amino acid substitutions predicted by high-performance computer (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Hoshino, K. Matsuo, J. Komano, F. Maeda, M. Takekoshi
  • 雑誌名: Asia Pacific Biotech News 巻: 20 ページ: 32-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two distinctive binding modes of endonuclease inhibitors to the N-terminal region of influenza virus polymerase acidic subunit (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Fudo, N. Yamamoto, M. Nukaga, T. Odagiri, M. Tashiro, T. Hoshino
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 55 号: 18 ページ: 2646-2660
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.5b01087
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of the respective loops at complementarity determining region on the antigen-antibody recognition (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Osajima, T. Hoshino
  • 雑誌名: Computational Biology and Chemistry 巻: 64 ページ: 368-383
  • DOI: 10.1016/j.compbiolchem.2016.08.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural and computational study on inhibitory compounds for endonuclease activity of influenza virus polymerase (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Fudo, N. Yamamoto, M. Nukaga, T. Odagiri, M. Tashiro, S. Neya, T. Hoshino
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 22 号: 17 ページ: 5466-5475
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.07.046
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Dominant Factor for Structural Classification of Protein Crystals (2015)
  • 著者名/発表者名: F. Qi, S. Fudo, S. Neya, T. Hoshino
  • 雑誌名: J. Chem. Inform. Model. 巻: 55 号: 8 ページ: 1673-1685
  • DOI: 10.1021/acs.jcim.5b00052
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] タンパク質結晶の初期原子座標の差異性が除去されるのに必要な計算時間 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉 非, 米田 友貴, 根矢 三郎, 星野 忠次
  • 学会等名: 日本薬学会第13８年会
• [学会発表] タンパク質複合体の構造の予測方法の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 瞿 良, 米田 友貴, 根矢 三郎, 星野 忠次
  • 学会等名: 日本薬学会第13８年会
• [学会発表] タンパク質構造の結晶依存性が消失するのに必要な分子動力学シミュレーションの計算時間 (2017)
  • 著者名/発表者名: 斉 非, 米田 友貴, 根矢 三郎, 星野 忠次
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際会議場
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] タンパク質複合体構造の計算予測 (2017)
  • 著者名/発表者名: 瞿 良, 米田 友貴, 根矢 三郎, 星野 忠次
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際会議場
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 金属原子を活性中心に持つウイルス酵素とその阻害剤開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 星野 忠次
  • 学会等名: 生物無機化学夏季セミナー
• [学会発表] 新規メタロ-β-ラクタマーゼ阻害剤における構造活性相関研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤 翔太、 林 初咲、 不動 聡志、 額賀 路嘉、 米田 友貴、 根矢 三郎、 星野 忠次
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [備考] 千葉大学大学院薬学研究院薬品物理化学研究室
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/bukka/index.html
• [備考] 千葉大学大学院薬学研究院 薬品物理化学研究室
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/bukka/index.html
• [備考] 千葉大学大学院薬学研究院 薬品物理化学研究室
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/bukka/