肺結核におけるIL-17ファミリー依存性免疫応答ならびにその防御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K08468
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 梅村 正幸 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (90359985)
• 研究分担者: 松崎 吾朗 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 教授 (30229455) ; 福井 雅之 青森大学, 薬学部, 准教授 (60392502)
• 研究協力者: 福井 雅之 青森大学, 薬学部, 准教授 (60392502)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 結核 / IL-17A / IL-17F / 肺 / 結核菌 / IL-17 / γδ T細胞 / Th17細胞 / ILC3 / マイコバクテリア / 肉芽腫

研究成果の概要

Interleukin(IL)-17Aは結核菌に対する感染防御に重要な役割を担っている。そのIL-17Aと相同性が高いIL-17Fの結核菌感染肺における防御能を検討したところ、感染早期ではIL-17A同様、感染防御に働くが、感染後期においてはその効果が非常に低くなることを明らかにした。これは、感染早期のIL-17Fは肉芽腫近位に局在し、肉芽腫成熟を誘導して菌の封じ込めに働くが、肉芽腫構造がさらに拡張する感染後期では、IL-17F産生細胞が肉芽腫の中心から遠ざかるために生じたと考えられた。このことからIL-17AとIL-17Fの機能分担がその局在により規定される可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

結核は20 世紀最大の恐怖を与えた慢性持続感染症であり、依然として猛威を奮い続けている。現在実用化されている唯一の結核ワクチンであるBCG は小児における播種性結核にはある程度の予防効果が認められているものの、成人肺結核に対しての予防効果は極めて低い。本研究では、IL-17ファミリーを中心としたサイトカイン・ネットワークを解析したことにより、結核制御に最も重要なIFN-γを主体とする1型免疫応答に対する協調的作用や相互制御を十分に理解することができた。本研究成果は、肺結核に対して有効性の高い新規ワクチン戦略の開発ならびに結核菌の排除に有効な革新的治療方法の開発につながると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Dispensable role of chemokine receptors in migration of mycobacterial antigen-specific CD4+ T cells into Mycobacterium-infected lung (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Goro、Yamasaki Masatoshi、Tamura Toshiki、Umemura Masayuki
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: S0171-2985 号: 3 ページ: 30008-7
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2019.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-17 family cytokines in protective immunity against infections: role of hematopoietic cell-derived and non-hematopoietic cell-derived interleukin-17s. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki G., Umemura M.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 62 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12560
  • NAID: 40021443613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of IL-17A-producing TCR γδ T cells in late protective immunity against pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Okamoto-Yoshida Y, Yahagi A, Touyama S, Nakae S, Iwakura Y, Matsuzaki G.
  • 雑誌名: Immun Inflamm Dis. 巻: 4 号: 4 ページ: 401-412
  • DOI: 10.1002/iid3.121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-Type Lectin Receptor DCAR Recognizes Mycobacterial Phosphatidyl-Inositol Mannosides to Promote a Th1 Response during Infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyonaga K, Torigoe S, Motomura Y, Kamichi T, Hayashi JM, Morita YS, Noguchi N, Chuma Y, Kiyohara H, Matsuo K, Tanaka H, Nakagawa Y, Sakuma T, Ohmuraya M, Yamamoto T, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Yano I, Miyamoto T, Yamasaki S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 号: 6 ページ: 1245-1257
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recombinant Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin expressing IL-7-Ag85B fusion protein enhances IL-17A-producing innate γδ T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatanoa S., Tamura T. Umemura M., Matsuzaki G., Ohara N., and Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Vaccine. 巻: 34 号: 22 ページ: 2490-2495
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2016.03.096
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-22-Induced Antimicrobial Phospholipase A2 Group IIA Mediates Protective Innate Immunity of Nonhematopoietic Cells against Listeria monocytogenes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okita Y, Shiono T, Yahagi A, Hamada S, Umemura M, Matsuzaki G.
  • 雑誌名: Infect Immun 巻: 84 号: 2 ページ: 573-579
  • DOI: 10.1128/iai.01000-15
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced effect of BCG vaccine against pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection in mice with lung Th17 response to mycobacterial heparin-binding hemagglutinin adhesin antigen. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukui M, Shinjo K, Umemura M, Shigeno S, Harakuni T, Arakawa T, Matsuzaki G.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 59 号: 12 ページ: 735-743
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12340
  • NAID: 40020687270
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-1 receptor antagonist-deficient mice develop autoimmune arthritis due to intrinsic activation of IL-17-producing CCR2(+)Vγ6(+)γδ T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akitsu A, Ishigame H, Kakuta S, Chung SH, Ikeda S, Shimizu K, Kubo S, Liu Y, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Saijo S, Iwakura Y.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 7464-7464
  • DOI: 10.1038/ncomms8464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Effects of mycobacteria-derived Zmp1 on innate and T-cell immune responses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Umemura
  • 学会等名: The 53rd United States-Japan Cooperative Medical Science Program: Mycobacterial Panel Meeting 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Effects of zinc metalloprotease-1 on innate and Th1/Th17 immunity during lung mycobacterial infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Msayuki Umemura, Naoko Teruya, Giichi Takaesu, Naoya Ohara, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第92回日本細菌学会総会
• [学会発表] 自然免疫およびT細胞免疫応答へのBCG由来病原因子Zmp1の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 木村倫和, 岩橋晃平, 照屋尚子, 高江洲義一, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第29回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 肺結核に対するIL-17サイトカイン・ファミリーの防御免疫への関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸
  • 学会等名: 沖縄感染免疫シンポジウム2018
  • 招待講演
• [学会発表] マイコバクテリア感染肺に誘導されるIL-17A産生細胞の多様性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 儀間香南子, 高江洲義一, 中江進, 岩倉洋一郎, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] Effects of mycobacteria-derived zinc-dependent metalloprotease-1 (Zmp1) on innate and T-cell immune response. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Umemura, Giichi Takaesu, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Identification of IL-17F-producing cells during mycobacterial infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Umemura M., Touyama S., Tamura T., Nakae S., Iwakura Y., Matsuzaki G.
  • 学会等名: The 52nd U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program, Mycobacteria Panel Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The function of a DAP12-associated receptor recognizing mycobacterial lipids (2018)
  • 著者名/発表者名: Iizasa E., Uematsu T., Kiyohara H., Chuma Y., Kutobta M., Umemura M, Matsuzaki G, Yamasaki S., Yoshida H., Hara H.
  • 学会等名: The 52nd U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program, Mycobacteria Panel Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Functional diversity of IL-17A-producing cells in the mycobacterial infected lungs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umemura M., Gima K., Fukui M., Teruya N., Takaesu G., Matsuzaki G.
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター, 宮城県仙台市
  • 年月日: 2017-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] Role of IL-17 producing γδ T cells in the granuloma formation in the lung during mycobacterial infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umemura M. Okamoto Y., Yahagi A., Nakae S., Iwakura Y., Matsuzaki, G.
  • 学会等名: 19th International Conference on Emerging Infectious Diseases.
  • 発表場所: Novotel Ambassador Seoul Gangnam. Seoul, South Korea
  • 年月日: 2017-02-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Involvement of IL-17A-producing TCR γδ T cells in late protective immunity against pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umemura M., Okamoto Y.Y., Yahagi A., Nakae S., Iwakura Y., Takaesu G., Matsuzaki G.
  • 学会等名: IMMUNOLOGY 2017 AAI Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 結核菌による宿主自然免疫修飾の分子機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高江洲義一, 劉天誠, 梅村正幸, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第28回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] マイコバクテリア感染肺におけるIL-17A産生細胞集団の感染防御能の相違 (2017)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 儀間香南子, 高江洲義一, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第28回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 2つのITAM 関連受容体TREM2とMincleは、結核菌の細胞壁成分ミコール酸含有脂質を認識し、異なる免疫応答を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 飯笹英一, 植松崇之, 久保田未央, 清原泰秀, 中馬康志, 梅村正幸, 松崎吾朗, 山崎晶, 吉田裕樹, 原博満
  • 学会等名: 第70回日本細菌学会九州支部総会
• [学会発表] Antimicrobial activity against Listeria monocytogenes induced by interleukin-22 on hepatocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umemura M., Okita Y., Matsuzaki G.
  • 学会等名: Cytokines 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Two distinct ITAM-coupled receptors recognize mycobacterial mycolic acid-containing lipids and differently regulate immune responses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iizasa E., Uematsu T., Chuma Y., Kiyohara H., Kutobta M., Umemura M, Matsuzaki G, Yamasaki S., Hara H.
  • 学会等名: Cytokines 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of IL-17A-producing TCR γδ+ T cells in late protective immunity against pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Umemura M., Okamoto Y.Y., Yahagi A., Nakae S., Iwakura Y., Takaesu G., Matsuzaki G.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Functional diversity of IL-17A producing cells in the mycobacterial infected lungs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umemura M., Fukui M., Takaesu G., Matsuzaki G.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター, 沖縄県宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] The role of IL-21 producing and nonproducing follicular helper T cells in mycobacterial infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimohakamada Y., Tamura T., Umemura M.
  • 学会等名: 16th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Melbourne Convention and Exhibition Centre, Melbourne Australia
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] Enhancing effect of Peptide-25 on the induction of functional activation of CD8 cytotoxic T lymphocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura T., Shimohakamada Y., Umemura M.
  • 学会等名: 16th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Melbourne Convention and Exhibition Centre, Melbourne Australia
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] The involvement of IL-17A and IL-17F in chronic pulmonary mycobacterial infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umemura M., Fukui M., Tamura T., Nakae S., Iwakura Y., Matsuzaki G.
  • 学会等名: 16th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Melbourne Convention and Exhibition Centre, Melbourne Australia
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] 哺乳類interleukin-22が肝細胞に発現誘導する抗リステリア抗菌活性. (2016)
  • 著者名/発表者名: 松﨑吾朗・沖田大和・梅村正幸
  • 学会等名: 第28回日本比較免疫学会学術集会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学, 東京都文京区
  • 年月日: 2016-08-18
• [学会発表] マイコバクテリア感染肺に誘導されるIL-17A産生細胞集団間の機能的多様性の検討. (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸・松﨑吾朗
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 九州大学病院キャンパス内コラボステーションI視聴覚ホール, 福岡県福岡市
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 新規抗肺結核ワクチン戦略による早期防御免疫応答の増強効果. (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸・福井雅之・中江 進・岩倉洋一郎・松﨑吾朗
  • 学会等名: 第86回実験結核研究会総会
  • 発表場所: ホテル日航金沢, 石川県金沢市
  • 年月日: 2016-05-25
• [学会発表] IL-22が誘導するホスホリパーゼ、PLA2G2Aの細菌感染防御における役割. (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸・沖田大和・塩野 健・矢作綾野・浜田 聡・松﨑吾朗
  • 学会等名: 第81回 日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 長崎大学坂本キャンパス良順会館, 長崎県長崎市
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] Interleukin-17サイトカイン・ファミリーの肺結核に対する防御免疫への関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸
  • 学会等名: 第89回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター, 大阪府大阪市
  • 年月日: 2016-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] 結核菌感染肺の病態形成におけるサイトカイン・ネットワーク (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸
  • 学会等名: 第56回日本熱帯医学会大会
  • 発表場所: 大阪大学コンベンションセンター, 大阪府大阪市
  • 年月日: 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] he role of IL-21 producing and non-producing follicular helper T cells in mycobacterial infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimohakamada, Y., Tamura, T., Umemura, M.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター, 北海道札幌市
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Enhancing effect of Peptide-25 on the induction of functional activation of CD8 cytotoxic T lymphocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Shimohakamada, Y., Umemura, M.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター, 北海道札幌市
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Role of IL-33 on innate immunity in pulmonary mycobacterial infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukui, M., Fukui, C., Nakae, S., Matsuzaki, G., Umemura, M.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター, 北海道札幌市
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] 肺胞上皮細胞が産生する炎症性サイトカインIL-17Fの結核菌に対する防御免疫への関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松﨑吾朗, 福井雅之, 當山清悟, 中江進, 岩倉洋一郎, 梅村正幸
  • 学会等名: 日本比較免疫学会第２７回学術集会
  • 発表場所: 小浜市働く婦人の家, 福井県小浜市
  • 年月日: 2015-08-21
• [学会発表] 炎症性サイトカインによる結核病巣形成の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸
  • 学会等名: 沖縄感染免疫シンポジウム2015 ～結核の制圧に向けた基盤研究の現在～
  • 発表場所: 琉球大学医学部基礎講義実習棟, 沖縄県西原町
  • 年月日: 2015-07-31
  • 招待講演
• [学会発表] 感染症におけるインターロイキン-17の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸
  • 学会等名: 愛知学院大学歯学会：学生のための講演会
  • 発表場所: 愛知学院大学歯学部, 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] 結核菌肺感染におけるIL-17AおよびIL-17Fの防御能の相違 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 福井雅之, 中江進, 岩倉洋一郎, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第80回 日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 東京工業大学大岡山キャンパス蔵前会館蔵前ホール, 東京都目黒区
  • 年月日: 2015-07-17
• [学会発表] マイコバクテリア感染肺におけるIL-17サイトカイン・ファミリーの防御能の相違 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 福井雅之, 山﨑雅俊, 福井知穗, 照屋尚子, 田村敏生, 中江進, 岩倉洋一郎, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第25回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 台東区生涯学習センター, 東京都台東区
  • 年月日: 2015-07-10
• [学会発表] マイコバクテリア肺感染早期におけるIL-33の防御増強効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福井雅之, 福井知穂, 中江進, 松﨑吾朗, 梅村正幸
  • 学会等名: 第25回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 台東区生涯学習センター, 東京都台東区
  • 年月日: 2015-07-10
• [学会発表] Role of IL-33 in chronic pulmonary mycobacterial infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umemura, M., Fukui, M., Yamasaki, M., Fukui, C., Nakae, S., Matsuzaki, G.
  • 学会等名: IMMUNOLOGY 2015TM AAI Annual Meeting
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2015-05-08
  • 国際学会
• [備考] 熱帯生物圏研究センター - 琉球大学
  • URL: http://www.tbc.u-ryukyu.ac.jp