シグナル動態操作によるB細胞分化遺伝子群の発現制御

• 研究課題/領域番号: 15K08534
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 篠原 久明 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (10391971)
• 研究協力者: 井上 健太郎 ; ホフマン アレクサンダー
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2016年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: B細胞シグナル / 反応速度数理モデル / 分子活性動態 / シグナル活性動態 / B細胞 / 細胞分化 / シグナルネットワーク / シグナル動態 / 数理モデル解析 / 遺伝子発現解析 / シグナル動態制御 / 分化決定システム

研究成果の概要

BCRシグナルではNFκBの活性化に必要である要素が不確定であった。申請者は、TAK1がB細胞の活性化、細胞分化に必須の分子であることを生理学的に明らかにし、TAK1会合分子TAB2/3がNFκBの活性化に必須であることを分子生物学的に示した。
数理モデル解析と細胞の入出力を定量的に計測し、IKKのSteepな活性動態は正のFeedback機構により制御されていることを明らかにした。また、ERKやIKKの活性動態を制御するユビキチン化酵素IAPを、遺伝子発現解析と反応速度数理モデルを駆使し同定した。更にBCR刺激によるエピジェネティックな制御もNFκBによって媒介されることを明らかにしている。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学ロサンゼル ス校/テキサス大学オースティン校/ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] マックス・デルブリュック・セ ンター(ドイツ)
• [雑誌論文] LRRK1 is critical in the regulation of B-cell responses and CARMA1-dependent NF-κB activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Kinehara Y, Okuno T, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 25738-25738
  • DOI: 10.1038/srep25738
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stimulus-Dependent Inhibitor of Apoptosis Protein Expression Prolongs the Duration of B Cell Signalling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Inoue K, Yumoto N, Nagashima T, Okada-Hatakeyama M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 27706-27706
  • DOI: 10.1038/srep27706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TAK1 adaptor proteins, TAB2 and TAB3, link the signalosome to B-cell receptor-induced IKK activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Yasuda T, Kurosaki T.
  • 雑誌名: FEBS Letters. 巻: 590 号: 18 ページ: 3264-3269
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12342
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Negative role of TAK1 in marginal zone B-cell development incidental to NF-κB noncanonical pathway activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Immunology and Cell Biology 巻: 94 号: 9 ページ: 821-829
  • DOI: 10.1038/icb.2016.44
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oscillation Dynamics Underlies Functional Switching of NF-κB for B Cell Activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Shinohara H, Behar M, Yumoto N, Tanaka G, Hoffmann A, Aihara K, Okada-Hatakeyama M.
  • 雑誌名: npj Systems Biology and Applications 巻: 2 号: 1 ページ: 16024-16024
  • DOI: 10.1038/npjsba.2016.24
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TAK1 maintains the survival of immunoglobulin λ-chain-positive B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Nagashima T, Cascalho MI, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 21 号: 11 ページ: 1233-1243
  • DOI: 10.1111/gtc.12442
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Negative role of TAK1 for marginal zone B-cell development incidental to activation of the NF-κB non-canonical pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Immunology and Cell Biology 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A.LRRK1 controls B-cell responses by regulating CARMA1-dependent NF-κB activation (2016)
  • 著者名/発表者名: 3.Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Yuhei K, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Integrated analysis of the dynamic gene expression regulated by NF-κB. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto K, Shinohara H, Hayashi T, Nikaido I, Suzuki Y and Okada M.
  • 学会等名: International Conference on Systems Biology (ICSB 2016).
  • 発表場所: Barcelona, Spain.
  • 年月日: 2016-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫・生体応答を制御するシステムの探究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠原久明
  • 学会等名: 九州工業大学：BMIRCセミナー
  • 発表場所: 九州工業大学 (福岡県飯塚市)
  • 招待講演