PDLIM2欠損マウスを用いた非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の病因病態の解明

• 研究課題/領域番号: 15K08536
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 田中 貴志 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, チームリーダー (00415225)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎（NASH） / PDLIM2 / ユビキチンリガーゼ / 腸内細菌 / 脂質代謝 / 非アルコール性脂肪肝 / 非アルコール性脂肪肝炎

研究成果の概要

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は、脂肪肝に炎症や線維化を伴った病態であるが、最近高率に肝硬変や肝癌に進行することが明らかになり、臨床上大きな問題となっている。LIM蛋白ファミリーに属する核内ユビキチンリガーゼであるPDLIM2を欠損させたマウスは、タコニック社のマウスの腸内細菌を定着させて高脂肪食で飼育すると、高率にNASH様病変を発症することが明らかになった。本研究により、特定の腸内細菌叢および高脂肪食により腸管のバリアが傷害され、これに伴って腸内細菌の代謝物や菌体成分が門脈を経由で肝臓へと流入して肝臓の脂質代謝や炎症反応を亢進させることが、NASHの発症の原因となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] MKRN2 is a novel ubiquitin E3 ligase for the p65 subunit of NF-κB and negatively regulates inflammatory responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Shin C, Ito Y, Ichikawa S, Tokunaga M, Sakata-Sogawa K, Tanaka T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 46097-46097
  • DOI: 10.1038/srep46097
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clarification of the molecular mechanisms that negatively regulate inflammatory responses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T.
  • 雑誌名: Chronic Inflammation, Mechanisms and Regulation 巻: ー ページ: 109-118
  • 国際共著
• [雑誌論文] PDLIM1 inhibits NF-κB-mediated inflammatory signaling by sequestering the p65 subunit of NF-κB in the cytoplasm. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono, R., Kaisho, T., Tanaka, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 18327-18327
  • DOI: 10.1038/srep18327
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Microbiota-dependent development of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in PDLIM2-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Microbiota-dependent development of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in PDLIM2-deficient mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T.
  • 学会等名: Luxembourg FNR-RIKEN Joint Symposium, Understanding Inflammatory Diseases beyond Complexity
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism how Nahlsgen controls biological function of the skin (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T.
  • 学会等名: NAHLS Research Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Negative regulation of inflammatory responses by LIM proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T.
  • 学会等名: The 1st RIKEN-McGill Symposium, Excellence in Immunology & Genetics
  • 招待講演
• [学会発表] MKRN2 is a novel ubiquitin E3 ligase for p65 subunit of NF-κB, negatively regulating NF-κB-mediated inflammatory responses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shin, C., Tanaka, T.
  • 学会等名: 第４５回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-07
• [学会発表] The roles of LIM protein family in the regulation of inflammatory responses (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T.
  • 学会等名: 第４５回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] PDLIM1 negatively regulates NF-?B signaling by sequestrating p65 subunit of NF-κB in the cytoplasm in an IκBα-independent manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Tanaka T
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] PDLIM7 promoted ubiquitin/proteasome-dependent degradation for p65 subunit of NF-κb through PDLIM2 protein stabilization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sibazaki A, Tanaka T.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] Fbxo21, a component of ubiquitin E3 ligase complex, associates with PDLIM2 and specifically regulates NF-κB-mediated inflammatory signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Shibazaki A, Ono R
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [産業財産権] 創傷修復促進剤 (2017)
  • 発明者名: 吉岡龍藏、田中陽子、矢口学、田中貴志
  • 権利者名: 吉岡龍藏、田中陽子、矢口学、田中貴志
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-081239
  • 出願年月日: 2017