慢性腎臓病患者において生じる予測不能の薬物相互作用のメカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 15K08601
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 辻本 雅之 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (90372739)
• 研究分担者: 峯垣 哲也 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (10549306) ; 西口 工司 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (80379437)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / 薬物代謝酵素 / 薬物トランスポーター / 薬物有害事象 / 有害事象 / 薬物相互作用 / 末期腎不全 / 有機アニオン輸送ポリペプチド / 尿毒症物質 / SN-38 / 末期腎不全患者 / 医薬品相互作用

研究成果の概要

本研究において、慢性腎臓病患者において、(1) カルボキシエステラーゼの活性が上昇している可能性、(2) OATP1B1のような肝臓に発現している取り込みトランスポーターが機能低下している可能性、(3) ただし、OATP1B1の機能変動は基質により様々であるため、基質ごとの検討が必須である可能性、(4) 横紋筋毒性の増強は、血中濃度の上昇だけでなく組織毒性の増強によっても生じている可能性が明らかになった。これらの結果は、慢性腎臓病患者において予期せぬ薬物相互作用を回避する上で、有益な情報を付与するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Substrate-dependent effects of molecular-targeted anticancer agents on activity of organic anion transporting polypeptide 1B1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koide Hiroyoshi、Tsujimoto Masayuki、Takeuchi Ai、Tanaka Miyu、Ikegami Yoko、Tagami Mayu、Abe Syoko、Hashimoto Miki、Minegaki Tetsuya、Nishiguchi Kohshi
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: in press 号: 10 ページ: 1059-1071
  • DOI: 10.1080/00498254.2017.1393582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Trace Elements in Augmentation of Statin-Induced Cytotoxicity in Uremic Serum-Exposed Human Rhabdomyosarcoma Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Hitoshi、Tsujimoto Masayuki、Shimada Naomi、Tsutsui Koji、Nitta Ayaka、Yoshida Takuya、Furukubo Taku、Izumi Satoshi、Yamakawa Tomoyuki、Tachiki Hidehisa、Minegaki Tetsuya、Nishiguchi Kohshi
  • 雑誌名: Toxins 巻: 10 号: 2 ページ: 53-53
  • DOI: 10.3390/toxins10020053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acceleration of carboxylesterase-mediated activation of irinotecan to SN-38 by serum from patients with end-stage kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Koide Hiroyoshi、Tsujimoto Masayuki、Katsube Yurie、Ochiai Megumi、Hojo Ayako、Furukubo Taku、Izumi Satoshi、Yamakawa Tomoyuki、Shima Daisuke、Minegaki Tetsuya、Nishiguchi Kohshi
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: in press 号: 6 ページ: 1121-1128
  • DOI: 10.1007/s00280-018-3583-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cooperative inhibitory effects of uremic toxins and other serum components on OATP1B1-mediated transport of SN-38 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yurie Katsube, Masayuki Tsujimoto, Hiroyoshi Koide, Megumi Ochiai, Ayako Hojyo, Kaori Ogawa, Kengo Kambara, Nao Torii, Daisuke Shima, Taku Furukubo, Satoshi Izumi, Tomoyuki Yamakawa, Tetsuya Minegaki, Kohshi Nishiguchi
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 79 号: 4 ページ: 783-789
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3276-y
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] OATP1B1を介した基質の取り込みに及ぼす分子標的薬の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中美優、辻本雅之、小出博義、竹内あい、池上葉子、田上真優、阿部祥子、橋本実季、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
• [学会発表] Effects of uremic serum on statin-induced cytotoxicity and its mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Uchiyama, Masayuki Tsujimoto, Tadakazu Shinmoto, Hitomi Ogino, Tomoko Oda, Ayaka Nitta, Koji Tsutsui, Naomi Shimada, Takuya Yoshida, Taku Furukubo, Satoshi Izumi, Tomoyuki Yamakawa, Hidehisa Tachiki, Tetsuya Minegaki, Kohshi Nishiguchi
  • 学会等名: 2017AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] 末期腎不全患者においてコルヒチン及びクラリスロマイシンの相互作用が重篤化するメカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下野香帆、辻本雅之、内山 仁、板谷あゆみ、古久保拓、和泉 智、立木秀尚、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 第38回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] The Identification of the Mechanism of Elevated Plasma Concentration of SN-38 in Patients with Endstage Kidney Disease:Focus on Metabolic Enzymes and Transporter in the Liver. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yurie Katsube, Masayuki Tsujimoto, Hiroyoshi Koide, Megumi Ochiai, Ayako Hojyo, Daisuke Shima,Taku Furukubo, Satoshi Izumi, Tomoyuki Yamakawa, Tetsuya Minegaki, Kohshi Nishiguchi
  • 学会等名: 2016 AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 末期腎不全患者血清を曝露させた大腸がん由来細胞株におけるSN-38感受性の低下 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小澤将一、辻本雅之、内山仁、伊藤なつこ、森下智恵、入江怜祐、坂下透子、山本瑞紀、古久保拓、和泉智、立木秀尚、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] アリスキレンの肝消失過程に及ぼす有機アニオン輸送ポリポプチド1B1及び1B3の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 入江裕子、辻本雅之、吉田拓弥、藤岡春乃、川上祥代、 中谷沙紀、住本菜摘、須本真理子、中川智加、松本光司、 峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] OATP1B1を介したプラバスタチン輸送に及ぼす末期腎不全患者血清の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村朱李、辻本雅之、内山 仁、結城絵理子、佐伯 崇、吉田拓弥、古久保拓、和泉 智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 第9回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会2015
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2015-10-24