脳ヒスタミン不活性化経路と薬物依存治療

• 研究課題/領域番号: 15K08603
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 北中 純一 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (10278830)
• 研究分担者: 北中 順惠 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (30340954)
• 研究協力者: 天津 優紀恵 ; 橋本 紘卓 ; 久富 衣璃菜 ; 神取 恭史 ; 喜多尾 衣莉 ; 三村 真梨 ; 村上 綾香 ; 村谷 和樹 ; 中村 美裕 ; 中野 多絵 ; 大澤 礼奈 ; 佐藤 実歩 ; 田上 健太
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2015年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
• キーワード: 覚せい剤 / 中枢ヒスタミン神経系 / アグマチン / ヒスタミンH3受容体逆作動薬 / ヒスタミンNメチル基転移酵素 / 視床下部 / 過運動 / 高速液体クロマトグラフィー / JNJ-10181457 / 麻薬 / ピトリサント / 循環系作用 / 常同行動 / メマンチン

研究成果の概要

「ヒスタミン神経系活性化による覚せい剤作用の抑制効果」仮説に基づき、その神経終末でのヒスタミン含量増加作用を作用力価の指標に、脳内ヒスタミン神経系活性化効果を持つ化合物の探索を行った。その結果、agmatine、pitolisant、JNJ-10181457が脳ヒスタミン神経系を、視床下部からヒスタミンを遊離することで、活性化する薬物であることを確認した。ヒスタミン神経系と常同行動治療については、メマンチン（中等度から重度アルツハイマー型認知症の治療薬）がマウスにおいて常同行動を引き起こすことを発見し、それをヒスタミン受容体活性化作用を持つ薬物betahistineが抑制することを見出した。

研究成果

• [国際共同研究] トレド―大学薬学部（コロラド州）/ニューメキシコ州退役軍人ヘルスケアシステム(米国)
• [国際共同研究] トレド―大学薬学部（コロラド州）/ニューメキシコ州退役軍人ヘルスケアシステム(米国)
• [国際共同研究] トレドー大学薬学部/ニューメキシコ州退役軍人ヘルスケアシステム(米国)
• [雑誌論文] Psychotomimetic-like behavioral effects of memantine in the mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka Nobue、Kitanaka Junichi、Hall F. Scott、Kubota Yoshiro、Mimura Yumi、Ogura Sayaka、Okada Yukiya、Uhl George R.、Takemura Motohiko
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 100 ページ: 116-123
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2018.01.160
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] How the histamine N-methyltransferase inhibitor metoprine alleviates methamphetamine reward (2017)
  • 著者名/発表者名: Nobue Kitanaka, Junichi Kitanaka, F. Scott Hall, Satoshi Okumura, Tomoyuki Sakamoto, George R. Uhl, Motohiko Takemura
  • 雑誌名: Journal of Addiction Medicine and Therapeutic Science 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brain histamine N-methyltransferase as a possible target of treatment for methamphetamine overdose (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka J., Kitanaka N., Hall F.S., Uhl G.R. and Takemura M.
  • 雑誌名: Drug Target Insights 巻: 10 ページ: 1-7
  • DOI: 10.4137/dti.s38342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Histamine H3 receptor inverse agonists alleviate methamphetamine-induced behavioral abnormalities in mice via histamine H1 receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: 30. Kitanaka N., Kitanaka J., Amatsu Y., Ozawa R., Sato M., Hashimoto K., Hisatomi E., Kitao E., Mimura M., Nakamura M., Tagami K., Tanaka K., Tomita K., Tsukahara T., Sato T., Nishiyama N., Hall F.S., Uhl G.R., & Takemura M
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Memantine induces stereotyped behaviors in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 31. Kitanaka J., Kitanaka N., Kubota Y., Mimura Y., Okada Y., Ogura S., Tanaka K., Tomita K., Tsukahara T., Sato T., Nishiyama N., Hall F.S., Uhl G.R., & Takemura M.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] ヒスタミンH3受容体逆作動薬は覚せい剤によるマウスの異常行動を改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 157. 北中順惠、北中純一、天津優紀恵、大澤礼奈、佐藤実歩、橋本紘卓、久富衣璃菜、喜多尾衣莉、三村真梨、中村美裕、田上健太、田中康一、富田和男、塚原飛央、佐藤友昭、西山信好、竹村基彦
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] アグマチンは脳ヒスタミンレベルを上昇し覚せい剤によるマウスの過運動や常同行動を減弱する (2018)
  • 著者名/発表者名: 158. 北中純一、北中順惠、田中康一、富田和男、塚原飛央、佐藤友昭、西山信好、竹村基彦
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] マウスに対するメマンチンの中枢作用および末梢作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北中順惠、北中純一、三村有美、久保田義朗、小倉沙耶香、岡田行矢、田中康一、富田和男、塚原飛央、佐藤友昭、西山信好、竹村基彦
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール・長崎新聞文化ホール アストピア（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] テトラベナジンはマウスにおけるモルヒネ誘導過運動を減弱する (2017)
  • 著者名/発表者名: 北中純一、北中順惠、中野多絵、神取恭史、村谷和樹、村上綾香、田中康一、富田和男、塚原飛央、佐藤友昭、西山信好、竹村基彦
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール・長崎新聞文化ホール アストピア（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] ヒスタミンH3受容体逆作動薬ピトリサントは、マウスにおいてH1受容体を介して覚せい剤誘導過運動を減弱する (2017)
  • 著者名/発表者名: 152. 北中純一、北中順惠、天津優紀恵、佐藤実歩、久富衣璃菜、喜多尾衣莉、中村美裕、田中康一、富田和男、塚原飛央、佐藤友昭、西山信好、竹村基彦
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] VMAT2阻害薬テトラベナジンはマウスにおけるモルヒネ誘導過運動を減弱するが鎮痛効果には影響しない (2017)
  • 著者名/発表者名: 153. 北中順惠、北中純一、中野多絵、神取恭史、村谷和樹、村上綾香、田中康一、富田和男、塚原飛央、佐藤友昭、西山信好、竹村基彦
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] メマンチンはマウスにおいて常同嗅ぎ行動を引き起こし、ハロペリドールやベタヒスチンにより抑制される (2016)
  • 著者名/発表者名: 北中順惠、北中純一、小倉沙耶香、岡田行矢、三村有美、久保田義朗、田中康一、西山信好、竹村基彦
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-22
• [学会発表] 覚せい剤誘発過運動と常同行動に対するVMAT阻害薬の作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北中純一、北中順惠、村上綾香、村谷和樹、神取恭史、中野多絵、田中康一、西山信好、竹村基彦
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-22
• [学会発表] 覚せい剤作用に対するヒスタミンNメチル基代謝酵素阻害薬メトプリンの抑制効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北中純一、北中順惠、阪本知瞭、奥村智司、田中康一、西山信好、竹村基彦
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] メマンチンが誘導する常同行動の特徴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北中順惠、北中純一、岡田行矢、小倉沙耶香、久保田義朗、三村有美、田中康一、西山信好、竹村基彦
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09