次世代ハイスループット・レパトア解析による自己免疫性血液疾患の病態解明と標的治療

• 研究課題/領域番号: 15K08639
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 廣川 誠 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50241667)
• 研究分担者: 鈴木 隆二 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 診断・治療研究室, 室長 (70373470) ; 藤島 直仁 秋田大学, 医学部, 講師 (70422152)
• 連携研究者: 北浦 一孝 国立相模原病院, 診断治療研究室, 研究員 (00518136) ; 松谷 隆治 国立相模原病院, 診断治療研究室, 研究員 (70372290)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 特発性血小板減少性紫斑病 / Bリンパ球 / B細胞抗原受容体 / レパトア / NGS / 次世代シーケンサー / ハイスループット・レパトア解析 / T細胞抗原受容体 / 赤芽球癆 / リンパ系腫瘍

研究成果の概要

特発性血小板減少性紫斑病の発症機序を明らかにするために次世代シーケンサーを用いて血液中B細胞が有するIgG型B細胞抗原受容体を解析した。59種類のIGHVサブファミリーの使用頻度について健常人で比較するとIGHV4-28セグメントの使用頻度が高いことが判明した。186種類のIGHV4-28クローンが特発性血小板減少性紫斑病症例において同定され、これらのうち135クローンは IGHJ4と再構成していることが判明した。これらのB細胞クローンの抗原特異性は不明であるが、CDR3領域にsomatic hypermutationがみられることから、何らかの抗原による選択圧がかかっていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 赤芽球癆：疾患概念・病因・病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 75 ページ: 431-436
• [雑誌論文] 後天性赤芽球癆の特徴と治療の実際 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 雑誌名: 新薬と臨床 巻: 66 ページ: 62-67
• [雑誌論文] 成人大球性貧血の診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 34 ページ: 1213-1213
• [雑誌論文] Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagao, T., Hirokawa, M.
  • 雑誌名: J Gen Fam Med 巻: 18 号: 5 ページ: 200-204
  • DOI: 10.1002/jgf2.31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for younger patients with acute myeloid leukemia: a registry-based study (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanada, M., Kurosawa, S., Kobayashi, T., Ozawa, Y., Kanamori, H., Kobayashi, N., Sawa, M., Nakamae, H., Uchida, N., Hashimoto, H., Fukuda, T., Hirokawa, M., Atsuta, Y., Yano, S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 52 号: 6 ページ: 818-824
  • DOI: 10.1038/bmt.2016.358
• [雑誌論文] 赤芽球癆診療の進歩と今後の展望 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 57 号: 2 ページ: 110-116
  • DOI: 10.11406/rinketsu.57.110
  • NAID: 130005132709
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臨床検査技師のスキルアップを考える. 臨床病理 64(1)，89-95 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林則子，鎌田由美子，富谷陽子，菊地優子，面川 歩，嵯峨知生，植木重治，廣川 誠
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 64 ページ: 89-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of age on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced intensity conditioning in elderly patients with acute myeloid leukemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki J，Kanamori H，Tanaka M，Yamasaki S，Fukuda T，Ogawa H，Iwato K，Ohashi K，Okumura H，Onizuka M，Maesako Y，Teshima T，Kobayashi N，Morishima Y，Hirokawa M，Atsuta Y，Yano S，Takami A
  • 雑誌名: Am J Hematol 巻: 91 号: 3 ページ: 302-307
  • DOI: 10.1002/ajh.24270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytosine-phosphorothionate- guanine oligodeoxynucleotides exacerbates hemophagocytosis by inducing tumor necrosis factor-α production in mice after bone marrow transplanation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Guo YM, Onai N, Ohyagi H, Hirokawa M, Takahashi N, Tagawa H, Ubukawa K, Kobayahi I, Tezuka H, Minamiya Y, Ohteki T, and Sawada K.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 2015 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 627-636
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.12.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-アスパラギナーゼ治療中のアンモニア測定に関する検査室の経験：採血管内での上昇について (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 縁，藤田美好，植木重治，廣川 誠
  • 雑誌名: 臨床化学 巻: 45 ページ: 269-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eosinophil ETosis and DNA Traps: a New Look at Eosinophilic Inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueki S, Tokunaga T, Fujieda S, Honda K, et al
  • 雑誌名: Curr Allergy Asthma Rep. 巻: 16(8) 号: 8 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1007/s11882-016-0634-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 赤芽球癆の発症機序と診断の進めかた (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 33 ページ: 1413-1417
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脱顆粒を伴う好酸球の非アポトーシス細胞死 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植木重治，本田耕平，廣川 誠
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 36 ページ: 71-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] 好酸球性炎症の新しい機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植木重治,中村由夏,廣川 誠
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 36 ページ: 1349-1352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eosinophil extracellular trap cell death-derived DNA traps: Their presence in secretions and functional attributes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueki S, Konno Y, Takeda M, Moritoki Y, Hirokawa M, Matsuwaki Y, Honda K, Ohta N, Yamamoto S, Takagi Y, Wada A, Weller PF.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 137 号: 1 ページ: 258-267
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.04.041
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible involvement of reusable towels in the high rate of Bacillus species-positive blood cultures in Japanese hospitals (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito N, Kondo J, Haruki S, Itoga M, Yamamoto A, Kim ura M, Inoue F, Kobayashi M, Tsutaya S, Kojima K, Ueki S, Hirokawa M, Kayaba H
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 22 号: 2 ページ: 96-101
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2015.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of hepatocyte growth factor on secretory functions in human eosinophils (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Ueki S, Konno Y, Ito W, Takeda M, Nakamura Y, Nishikawa J, Moritoki Y, Omokawa A, Saga T, Hirokawa M
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 88 ページ: 45-50
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2016.08.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcome of patients with acquired chronic pure red cell aplasia (PRCA) following immunosuppressive therapy: a final report of the nationwide cohort study in 2004/2006 by the Japan PRCA collaborative study group. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa M, Sawada K, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Fujisawa S, Yonemura Y, Kawano F, Oshimi K, Sugimoto K, Matsuda A, Karasawa M, Arai A, Komatsu N, Harigae H, Omine M, Ozawa K, Kurokawa M; PRCA Collaborative Study Group.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: in press 号: 6 ページ: 879-886
  • DOI: 10.1111/bjh.13376
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional ana- lysis of free fatty acid receptor GPR120 in human eosinophils: implications in metabolic homeostasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Konno, Y., Ueki, S., Takeda, M., Kobayashi, Y., Tamaki, M., Moritoki, Y., Oyamada, H., Itoga, M., Kayaba, H., Omokawa, A., Hirokawa, M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0120386-e0120386
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120386
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G-Protein-Coupled Estrogen Receptor Agonist Suppresses Airway Inflammation in a Mouse Model of Asthma through IL-10. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoga, M., Konno, Y., Moritoki, Y., Saito, Y., Ito, W., Tamaki, M., Kobayashi, Y., Kayaba, H., Kikuchi, Y., Chihara, J., Takeda, M., Ueki, S., Hirokawa, M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0123210-e0123210
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 再生不良性貧血と赤芽球癆の病態と治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠，藤島直仁，面川 歩，植木重治
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 104 ページ: 1405-1413
• [雑誌論文] 赤芽球癆の診断と治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 号: 10 ページ: 1922-1931
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.1922
  • NAID: 130005103308
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [学会発表] 後天性慢性赤芽球癆の長期予後を明らかにするための多施設共同前向き観察研究(PRCA2016)中間報告 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠，藤島直仁，澤田賢一，張替秀郎，松田 晃，小松則夫，通山 薫，米村雄士，中尾眞二，齋藤明子，松村 到，荒井俊也，黒川峰夫
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Identification of Adverse Risk Factors for Survival in Acquired Pure Red Cell Aplasia Receiving Immunosuppressive Therapy By the Japan PRCA2004/2006 Study and Introduction to the New Cohort Study PRCA2016 (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa, M., Fujishima, N., Teramura, M., et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] High-throughput sequencing of IgG B-cell receptors reveals frequent usage of the rearranged IGHV4/IGHJ4 gene in primary immune thrombocytopenia in adults (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujishima, N., Togashi, M., Hasegawa, R., Watanabe, K., Saga, A., Omokawa, A., Saga, T., Ueki, S., Takahashi, N., Kitaura, K., Suzuki, R., Hirokawa, M.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of the number of genome-wide single nucleotide polymorphisms (SNPs) among epidemiologically-related and -unrelated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolates of indistinguishable genotype by PCR-based open-reading frame typing (POT) kit (2016)
  • 著者名/発表者名: 1)Saga T, Tatsuko R, Aoki K, Omokawa A, Moritoki Y, Shimizu-Saga A, Kobayashi N, Ueki S, Ishii Y, Tateda K, and Hirokawa M
  • 学会等名: IDWeek 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] 好酸球性ムチンの粘性はなぜ高いのか－好酸球と好中球DNA trapsの差異 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植木重治，中村由夏，今野泰典，竹田正秀，守時由起，廣川 誠，本田耕平，太田伸男，松脇良典，Peter Weller
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 5)Itoga M, Konno Y，Moritoki Y，Saito Y，Ito W, Tamaki M, Kobayashi Y, Kayaba H, Kikuchi Y, Chihara J, Takeda M, Ueki S, Hirokawa M (2016)
  • 著者名/発表者名: Itoga M, Konno Y，Moritoki Y，Saito Y，Ito W, Tamaki M, Kobayashi Y, Kayaba H, Kikuchi Y, Chihara J, Takeda M, Ueki S, Hirokawa M
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] Recent updates in acquired pure red cell aplasia in the adults (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa M
  • 学会等名: Taiwan-Japan Hematology Forum HST-EHA Joint Symposium
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 好酸球と好中球のETosisにより生じるDNA trapsの差異 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植木重治，今野泰典，竹田正秀，中村由夏，守時由起，面川 歩，嵯峨知生，廣川 誠，Peter Weller
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-08
• [学会発表] ヒト好酸球に対する肝細胞増殖因子(HGF)の細胞外分泌能とETosisへの影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内由美子，植木重治，中村由夏，今野泰典，面川歩，守時由起，伊藤亘，竹田正秀，嵯峨知生，廣川誠
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-08
• [学会発表] Long-term outcome of patients with acquired chronic PRCA following immunosuppressive therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa, M., Sawada, K., Fuishima, N., Teramura, M., Bessho, M., Dan, K., Tsurumi, H., Nakao, S., Urabe, A., Fujisawa, S., Yonemura, Y., Kawano, F., Oshimi, K., Sugumoto, K., Matsuda, A., Karasawa, M., Arai, A., Komatsu, N., Harigae, H., Omine, M., Ozawa, K., Kurokawa, M.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] 赤芽球癆の診断と治療（教育講演） (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] TLR9 signaling exerts HPS in BMT mice and is effectively treated through TNF-α inhibition (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu, J., Guo, Y., Hirokawa, M., Takahasi, N., Ubukawa, K., Kobayashi, I., Minamiya, Y., Tezuka, H., Onai, N., Ohteki, T., Sawada, K.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Impact of donor source on allogeneic HSCT outcomes for patients with CMML. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itonaga, H., Aoki, K., Aoki, J., Ishiyama, K., Ishikawa, T., Uchida, N., Hoshino, T., Ohashi, K., Kurokawa, M., Ozawa, Y., Matsuoka, K., Yuiri, T., Hirokawa, M., Morishima, Y., Kato, K., Atsuta, Y., Miyazaki, Y.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Influence of CYP3A5 gene polymorphisms on pharmacokinetics of modified-release tacrolimus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., Fujishima, N., Miura, M., Niioka, T., Abumiya, M., Nara, M., Fujishima, M., Kameoka, Y., Hirokawa, M., Takahashi, N.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [図書] 赤芽球癆．血液疾患最新の治療（小澤敬也編） (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 赤芽球癆．1336専門家による私の治療. 2017-18年度版（猿田亨男編） (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 赤芽球癆. 貧血症 診断と治療のABC125（桐戸敬太編) (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 慢性赤芽球癆の病態と治療、Annual Review2016血液（高久史麿、他編） (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 赤芽球癆、血液科研修ノート（永井良三、神田善伸編） (2016)
  • 著者名/発表者名: 3)廣川 誠
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 血液専門医テキスト改訂第2版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 総ページ数: 584
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 今日の治療指針2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 総ページ数: 1973
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 最新ガイドライン準拠血液疾患診断・治療指針 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 総ページ数: 560
  • 出版者: 中山書店
• [図書] ブラッシュアップ骨髄不全症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠
  • 総ページ数: 193
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 免疫症候群 第2版Ⅰ（その他の免疫疾患を含めて） (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣川 誠，澤田賢一
  • 総ページ数: 931
  • 出版者: 日本臨床社