| 研究課題/領域番号 |
15K08652
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態検査学
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| 研究機関 | 杏林大学 |
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研究代表者 |
大西 宏明 杏林大学, 医学部, 教授 (80291326)
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| 研究分担者 |
渡邊 卓 杏林大学, 医学部, 教授 (00191768)
広川 貴次 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究チーム長 (20357867)
中村 浩之 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (30274434)
大塚 弘毅 杏林大学, 医学部, 学内講師 (70439165)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | EGFR / チロシンキナーゼ阻害剤 / 肺癌 / 動的分子シミュレーション / 動的立体構造解析 / チロシンキナーゼ阻害薬 / 分子動力学モデル / 分子動態モデリング |
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| 研究成果の概要 |
本研究では、蛋白立体構造解析および分子動力学の手法を用いて、変異EGFRタンパクと各種EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)との結合能について検討を行った。その結果、今回用いた分子結合能シミュレーション法による予測では、第１世代のEGFR-TKIに対してはdelE746A750変異, L858R変異、delE746A750+T790M変異、L858R+T790M変異、V843I+L858R変異の順に効果が高く、第２・３世代のEGFR-TKIは第１世代のEGFR-TKIに比べT790M変異を有する細胞株に対し有効性が高いという、in vitroの実験結果とほぼ適合する結果が得られた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
従来の分子結合の静的モデルでは、種々のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)と変異EGFR蛋白との結合性を正確に予測することは困難であった。今回開発した動的分子シミュレーションモデルを用いることにより、EGFRの変異ごとのTKI感受性や、第１－３世代のTKIのT790M変異に対する効果の違いをほぼ正確に予測することができた。今後この手法を用いることで、新たな肺癌の分子標的薬(EGFR-TKI)の開発において、実際の臨床効果を正確に予測しうる効率的な創薬が可能になることが期待される。
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