高齢者白血病細胞の脂肪酸代謝制御マーカーの探索と代謝・転写メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 15K08653
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 田部 陽子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (70306968)
• 研究分担者: 三井田 孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80260545)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 高齢者白血病 / 骨髄微小環境 / 脂肪酸代謝 / 骨髄脂肪細胞 / 急性骨髄単球性白血病 / 急性単球性白血病 / アポトーシス / AraC / AvocatinB / AMPK / ATF4 / 急性骨髄性白血病 / 脂肪酸β酸化 / トランスクリプトーム解析

研究成果の概要

本研究では、高齢者骨髄（黄色髄 / 脂肪髄）内で生き残り、治療後の再発を多く認める急性骨髄単球性白血病(AMoL)細胞に対する骨髄脂肪細胞の働きを明らかにした。
骨髄脂肪細胞は、AMoL細胞における脂肪酸代謝を促進し、HSPシャペロンを含む細胞シグナルネットワークを活性化した。この代謝バランスは、エネルギーセンサーであるAMPKによって調節されていた。さらに本研究では、新規脂肪酸代謝阻害剤AvocainBの抗腫瘍作用について評価を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

臓器予備能が低下した高齢者のがん治療の選択肢は少なく予後は不良でなる。急性骨髄性白血病もその例外ではなく、副作用の少ない新しい治療戦略の開発が求められている。本研究では、脂肪成分が豊富な高齢者骨髄（黄色髄 / 脂肪髄）が難治性のAMoL細胞の生存に関与する分子機序の一端を明らかにした。本研究で得られた知見は、白血病にとどまらず、将来の高齢者のがん代謝制御治療に有用な情報を提供する。

研究成果

• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] MDAnderson Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Inhibition of FAO in AML co-cultured with BM adipocytes: mechanisms of survival and chemosensitization to cytarabine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Saitoh K, Yang H, Sekihara K, Yamatani K, Ruvolo V, Taka H, Kaga N, Kikkawa M, Arai H, Miida T, Andreeff M, Spagnuolo PA, Konopleva M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 16837-16837
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35198-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An inhibitor of oxidative phosphorylation exploits cancer vulnerability (2018)
  • 著者名/発表者名: Molina Jennifer R.、Tabe Yoko、Draetta Giulio F.、Heffernan Timothy P.、Konopleva Marina、Jones Philip、Di Francesco M. Emilia、Marszalek Joseph R.et al.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 24 号: 7 ページ: 1036-1046
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0052-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of mTORC1/C2 signaling improves anti-leukemia efficacy of JAK/STAT blockade in <i>CRLF2</i> rearranged and/or <i>JAK</i> driven Philadelphia chromosome&#x2013;like acute B-cell lymphoblastic leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang Qi、Cai Tianyu、Cavazos Antonio、Tabe Yoko、et al.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 8 ページ: 8027-8041
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24261
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting mantle cell lymphoma metabolism and survival through simultaneous blockade of mTOR and nuclear transporter exportin-1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekihara K, Saitoh K, Han L, Ciurea S, Yamamoto S, Kikkawa M, Kazuno S, Taka H, Kaga N, Arai H, Miida T, Andreeff M, Konopleva M, Tabe Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press 号: 21 ページ: 34552-34564
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16602
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bone Marrow Adipocytes Facilitate Fatty Acid Oxidation Activating AMPK and a Transcriptional Network Supporting Survival of Acute Monocytic Leukemia Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Yamamoto S, Saitoh K, Sekihara K, Monma N, Ikeo K, Mogushi K, Shikami M, Ruvolo V, Ishizawa J, Hail N Jr, Kazuno S, Igarashi M, Matsushita H, Yamanaka Y, Arai H, Nagaoka I, Miida T, Hayashizaki Y, Konopleva M, Andreeff M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 77 号: 6 ページ: 1453-1464
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-1645
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neutrophil extracellular traps induce IL-1β production by macrophages in combination with lipopolysaccharide. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hu Z, Murakami T, Tamura H, Reich J, Kuwahara-Arai K, Iba T, Tabe Y, Nagaoka I.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 巻: in press 号: 3 ページ: 549-558
  • DOI: 10.3892/ijmm.2017.2870
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pancreatic lipase activity in overnight effluent predicts high transport status in peritoneal dialysis patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Idei M, Tabe Y, Hamada C, Miyake K, Takemura H, Io H, Wakita M, Horii T, Tomino Y, Ohsaka A, Miida T.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 462 ページ: 65-70
  • DOI: 10.1016/j.cca.2016.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Clotting Condition on the Measurement of Circulating MicroRNAs in Serum. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Tabe Y, Miida T.
  • 雑誌名: Clin Lab. 巻: 62 ページ: 471-475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of prothrombin time tests used in the monitoring of edoxaban and their evaluation as indicators of the reversal effect. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iba T, Emmi M, Hiki M, Nagayama M, Aihara K, Tabe Y, Yuri M, Ohsaka A.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 103 号: 6 ページ: 665-672
  • DOI: 10.1007/s12185-016-1975-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATF4 induction through an atypical integrated stress response to ONC201 triggers p53-independent apoptosis in hematological malignancies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Kojima K, Chachad D, Ruvolo P, Ruvolo V, Jacamo RO, Borthakur G, Mu H, Zeng Z, Tabe Y, Allen JE, Wang Z, Ma W, Lee HC, Orlowski R, Sarbassov dos D, Lorenzi PL, Huang X, Neelapu SS, McDonnell T, Miranda RN, Wang M, Kantarjian H, Konopleva M, Davis RE, Andreeff M.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 9 号: 415
  • DOI: 10.1126/scisignal.aac4380
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of microenvironment in resistance to therapy in AML. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Konopleva M.
  • 雑誌名: Curr Hematol Malig Rep. 巻: 10 号: 2 ページ: 96-103
  • DOI: 10.1007/s11899-015-0253-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ribosomal biogenesis and translational flux inhibition by the selective inhibitor of nuclear export (SINE) XPO1 antagonist KPT-185. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Kensuke Kojima, Shinichi Yamamoto, Kazumasa Sekihara, Hiromichi Matsushita, Richard Eric Davis, Zhiqiang Wang, Wencai Ma, Jo Ishizawa, Saiko Kazuno, Michael Kauffman, Sharon Shacham, Tsutomu Fujimura, Takashi Ueno, Takashi Miida, Michael Andreef
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 9 ページ: e0137210-e0137210
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0137210
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression, function, and targeting of the nuclear exporter chromosome region maintenance 1 (CRM1) protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Kojima K, Hail N Jr, Tabe Y, Andreeff M.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther. 巻: 153 ページ: 25-35
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2015.06.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The novel combination of dual mTOR inhibitor AZD2014 and pan-PIM inhibitor AZD1208 inhibits growth in acute myeloid leukemia via HSF pathway suppression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Benito J, Yamamoto S, Kaur S, Arslan D, Ramirez S, Jacamo R, Platanias L, Matsushita H, Fujimura T, Kazuno S, Kojima K, Tabe Y, Konopleva M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 号: 35 ページ: 37930-37947
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6122
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Inhibition of FAO in AML co-cultured with BM adipocytes: mechanisms of survival and chemosensitization to cytarabine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Kazumasa Sekihara, Haeun Yang, Kaori Saito, Vivian Ruvolo, Hikari Taka, Naoko Kaga, Takashi Miida, Michael Andreeff, Paul A Spagnuolo, Marina Konopleva.
  • 学会等名: 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] XPO1 Inhibition Targets Transcriptional Vulnerability of FLT3-ITD+D835 Double Mutant AML through p53 Accumulation and Inhibition of Oncogenic Transcription Factors: Lesson Learned from Cage Sequencing of Primary AML Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kotoko Yamatani, Yoko Tabe, Kazumasa Sekihara, Haeun Yang, Kaori Saito, Weiguo Zhang, Kazuho Ikeo , Sonoko Kinjo, Kaoru Mogushi, Masaki Hosoya1, Yoshihide Hayashizaki, Yasunari Yamanaka, Hironori Harada, Takashi Miida, Marina Konopleva, and Michael Andreeff
  • 学会等名: 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Novel Oxidative Phosphorylation Inhibitor Iacs-010759 Induces AMPK-Dependent Apoptosis of AML Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Haeun Yang, Yoko Tabe, Kazumasa Sekihara, Kaori Saito, Helen Ma, Vivian Ruvolo, Junichi Imoto, Kazuho Ikeo, Kaoru Mogushi, Masaki Hosoya1, Yoshihide Hayashizaki, Yasunari Yamanaka, Takashi Miida, Michael Andreeff, Joseph R Marszalek, and Marina Konopleva
  • 学会等名: 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] BCL-2 Antagonist ABT-199 Combined with Complex I Inhibitor Iacs-010759 Blocks Mitochondrial Respiration and Facilitates Anti-Leukemia Efficacy in Pre-Clinical AML Models. (2017)
  • 著者名/発表者名: Qi Zhang, Lina Han, Tianyu Cai, Vinitha Mary Kuruvilla, Antonio Cavazos, Helen Ma, Venkata Lokesh Battula, Natalia Baran, Karine Harutyunyan, Michael Andreeff, Yoko Tabe, Joseph R Marszalek, Marina Konopleva
  • 学会等名: 9th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Bone marrow adipocytes facilitate fatty acid oxidation activating AMPK and a transcriptional network supporting survival of acute monocytic leukemia cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe
  • 学会等名: Annual GAP Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Novel fatty acid oxidation inhibitor avocatinB induces AMPK-dependent apoptosis of AML cells co-cultured with BM-adipocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Kazumasa Sekihara, Kaori Saitoh, Vivian Ruvolo, Takashi Miida, Michael Andreeff, Paul A. Spagnuolo, Marina Konopleva.
  • 学会等名: 58th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition.
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Cap analysis of gene expression (CAGE) sequencing reveals alterations of the transcriptional signatures of FLT3-ITD with secondary D835 TKD mutations in acute myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Kazumasa Sekihara, Kaori Saitoh, Norikazu Monma, Kazuho Ikeo, Bogumil Kaczkowski, Weiguo Zhang, Yasunari Yamanaka, Takashi Miida, Neil P. Shah, Hironori Harada, Yoshihide Hayashizaki, Marina Konopleva, Michael Andreeff.
  • 学会等名: 58th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition.
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] The simultaneous blockade of mTOR and nuclear transporter exportin-1 induces synergistic antitumor effect through pro-survival metabolism in mantle cell lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Sekihara, Kaori Saitoh, Takashi Miida, Michael Andreeff, Marina Konopleva, Yoko Tabe.
  • 学会等名: Society of Hematologic Oncology Fourth Annual Meeting.
  • 発表場所: Houston, USA
  • 年月日: 2016-09-07
  • 国際学会
• [学会発表] Novel flowcytometry-based approach to detect tumor cells in body fluid using Sysmex automated hematology analyzer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akimichi Ohsaka, Hiroyuki Takemura, Toshihiro Takahashi, Konobu Kimura, Aya Konishi, Takashi Horii, Takashi Miida, Yoko Tabe.
  • 学会等名: 68th AACC Annual Scientific Meeting & Clinical Lab Expo.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2016-07-31
  • 国際学会
• [学会発表] Novel flowcytometry-based approach of tumor cells detection in body fluid using Sysmex automated hematology analyzer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Toshihiro Takahashi, Hiroyuki Takemura, Konobu Kimura, Aya Konishi, Takashi Horii, Takashi Miida, Akimichi Ohsaka.
  • 学会等名: 29th International Symposium on Technological Innovations in Laboratory Hematology.
  • 発表場所: Milano, Italy
  • 年月日: 2016-05-12
  • 国際学会
• [学会発表] mTOR kinase inhibitor AZD-2014 enhances the antitumor effects of XPO1 antagonist KPT-185 in mantle cell lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Sekihara, Shinichi Yamamoto, Mika Kikkawa, Hikari Taka, Naoko Kaga, Hiromichi Matsushita, Takashi Miida, Michael Andreeff, Marina Konopleva, Yoko Tabe
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology (ESMO) Asia 2015 Congress
  • 発表場所: Singapore （シンガポール）
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会
• [学会発表] Novel FAO inhibitor avocatin B induces apoptosis of acute monocytic leukemia cells in adipocyte co-culture system via ER stress and ATF4 activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Shinichi Yamamoto, Mika Kikkawa, Hikari Taka, Naoko Kaga, Kaoru Mogushi, Hiromichi Matsushita, Takashi Miida, Michael Andreeff, Paul A. Spagnuolo6 Marina Konopleva.
  • 学会等名: 57th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition.
  • 発表場所: Orlando （アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Cap analysis of gene expression (CAGE) sequencing reveals alterations of the transcript signatures in acute monocytic leukemia cells by fatty acid oxidation inhibition (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Marina Konopleva, Norikazu Monma, Kazuho Ikeo, Kaoru Mogushi, Yasunari Yamanaka, Hiromichi Matsushita, Takashi Miida, Yoshihide Hayashizaki, Michael Andreeff.
  • 学会等名: 57th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition.
  • 発表場所: Orlando（アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Inactivating Heat Shock Factor 1 (HSF1) in Acute Myeloid Leukemia By Pharmacological Inhibition of eIF4a: A Promising Therapeutic Approach. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jo Ishizawa, Rodrigo Omar Jacamo, Kensuke Kojima, Dhruv Chachad, Vivian Ruvolo, Peter Ruvolo, Weiguo Zang, Yoko Tabe, Marina Konopleva, William Devine, Susan Lindquist, John A Porco, Luke Whitesell, Michael Andreeff:
  • 学会等名: 57th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition.
  • 発表場所: Orlando （アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Combined Targeting of JAK2 with a Type II JAK2 Inhibitor and mTOR with a TOR Kinase Inhibitor Constitutes Synthetic Activity in JAK2-Driven Ph-like Acute Lymphoblastic Leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Ce Shi, Lina Han, Qi Zhang, Kathryn G. Roberts, Eugene Park, Yoko Tabe, Rodrigo Omar Jacamo, Hong Mu, Shuo-Chieh Wu, Jin Zhou, Helen Ma1, Zhihong Zeng, Nitin Jain, Elias J Jabbour, Markus Muschen1, Sarah K Tasian, Charles G. Mullighan, David M. Weinstock, David Fruman, Marina Konopleva,.
  • 学会等名: 57th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition.
  • 発表場所: Orlando （アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] ONC201 Induces p53-Independent Apoptosis and Abrogates Stem Cell Function in Hematological Malignancies By Induction of ATF4 through Integrated Stress Response (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Kojima K, Chachad D, Ruvolo P, Ruvolo V, Jacamo RO, Borthakur G, Mu H, Zeng Z, Tabe Y, Allen J, Wang Z, Ma W, Lee H, Orlowski RZ, Sarbassov DD, Neelapu SS, McDonnell TJ, Miranda RN, Wang M, Kantarjian HM, Konopleva M, Eric Davis R, Andreeff M:
  • 学会等名: 57th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition.
  • 発表場所: Orlando （アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科 臨床病態検査医学 業績
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/byotaikaiseki/k6.html
• [備考] 順天堂大学医学部 臨床検査医学講座 業績
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/med/labo/rinsyo_byori3.html