食品中に含まれる化学物質の複合曝露による核内受容体を介した免疫系に及ぼす影響

• 研究課題/領域番号: 15K08791
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 衛生学・公衆衛生学
• 研究機関: 北海道立衛生研究所
• 研究代表者: 小島 弘幸 北海道立衛生研究所, 生活科学部, 部長 (10414286)
• 研究分担者: 鈴木 智宏 北海道立衛生研究所, その他部局等, 主査 (10414327) ; 室本 竜太 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (30455597) ; 浦丸 直人 日本薬科大学, 薬学部, 講師 (90424069)
• 連携研究者: 武内 伸治 北海道立衛生研究所, 生活科学部, 主査 (20414287)
• 研究協力者: 菅野 陽平 ; 奥田 勝博
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 化学物質 / 免疫毒性 / 核内受容体 / 複合曝露影響 / 環境化学物質 / 遺伝子発現 / 免疫 / 複合曝露 / ポリ塩化ビフェニル類 / ビスフェノール類 / 難燃剤 / 可塑剤 / 環境

研究成果の概要

食品中に含まれ日常的に曝露される化学物質について、核内受容体に対する作用を明らかにし、免疫系細胞への影響を遺伝子発現のレベルで調べた。すなわち、ビスフェノールA（BPA）やそのアナログ、フタル酸エステル類、有機リン系難燃剤、ポリ塩化ビフェニル類（PCBs）、有機フッ素化合物など核内受容体活性をレポーターアッセイ法により明らかにした。また、ヒトマクロファージ様細胞株THP-1に対して核内受容体活性を有する化学物質を単独あるいは複合暴露し、マイクロアレイ解析により核内受容体を介する新たな遺伝子発現変化を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Biochanin A enhances RORγ activity through STAT3-mediated recruitment of NCOA1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Miki、Muromoto Ryuta、Kojima Hiroyuki、Takeuchi Shinji、Kitai Yuichi、Kashiwakura Jun-ichi、Matsuda Tadashi
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 489 号: 4 ページ: 503-508
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.05.181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of unintentional PCBs in pigments and chemical products on transcriptional activity via aryl hydrocarbon and nuclear hormone receptors (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinji Takeuchi, Katsunori Anezaki, Hiroyuki Kojima
  • 雑誌名: Environmental Pollution 巻: 227 ページ: 306-313
  • DOI: 10.1016/j.envpol.2017.04.059
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improved androgen specificity of AR-EcoScreen by CRISPR based glucocorticoid receptor knockout (2017)
  • 著者名/発表者名: Zwart Nick、Andringa Dave、de Leeuw Willem-Jan、Kojima Hiroyuki、Iida Mitsuru、Houtman Corine J.、de Boer Jacob、Kool Jeroen、Lamoree Marja H.、Hamers Timo
  • 雑誌名: Toxicology in Vitro 巻: 45 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.tiv.2017.08.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 肝細胞肥大の毒性学的特徴の解明に向けた農薬のラット反復投与毒性試験結果のデータベース構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田茜、増田雅美、川野拓歩、橘内陽子、中山晴香、中島宏之、小島弘幸、北村繁幸、浦丸直人、保坂卓臣、佐々木崇光、吉成浩一
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 137 ページ: 611-622
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of nuclear receptor CAR by an environmental pollutant perfluorooctanoic acid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Takahashi, M., Kano, M., Amaike, Y., Ishii, C., Maeda, K., Kudoh, Y., Morishita, T., Hosaka, T., Sasaki, T., Kodama, S., Matsuzawa, A., Kojima, H., Yoshinari, K.
  • 雑誌名: Arch. Toxicol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2365-2374
  • DOI: 10.1007/s00204-016-1888-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metabolism of methiocarb and carbaryl by rat and human livers and plasma, and effect on their PXR, CAR and PPARα activities (2016)
  • 著者名/発表者名: Chieri Fujino, Yuki Tamura, Satoko Tange, Hiroyuki Nakajima, Seigo Sanoh, Yoko Watanabe, Naoto Uramaru, Hiroyuki Kojima, Kouichi Yoshinari, Shigeru Ohta, Shigeyuki Kitamura
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 41 号: 5 ページ: 677-691
  • DOI: 10.2131/jts.41.677
  • NAID: 130005266225
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of primary metabolites of organophosphate flame retardants on transcriptional activity via human nuclear receptors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Nele Van den Eede, Adrian Covaci
  • 雑誌名: Toxicol. Lett. 巻: 245 ページ: 31-39
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2016.01.004
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A sensitive, rapid and simple DR-EcoScreen bioassay for the determination of PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in environmental and food samples. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Mitsuru Iida, Shoji F. Nakayama, Takuya Shiozaki
  • 雑誌名: Environ. Sci. Pollut. Res. 巻: in press 号: 8 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1007/s11356-015-4662-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential determination of plasticizers and organophosphorus flame retardants in residential indoor air in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinji Takeuchi, Toshiko Tanaka-Kagawa, Ikue Saito, Hiroyuki Kojima, Kazuo Jin, Masayuki Satoh, Satoshi Kobayashi, Hideto Jinno
  • 雑誌名: Environ. Sci. Pollut. Res. 巻: in press 号: 8 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1007/s11356-015-4858-z
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-17A plays a central role in the expression of psoriasis signature genes through the induction of IkB-delta in keratinocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Muromoto, Toru Hirao, Keisuke Tawa, Koki Hirashima, Shigeyuki Kon, Yuichi Kitai, Tadashi Matsuda
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: in press 号: 9 ページ: 443-452
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Signal transducer and activator of transcription 3 regulation by novel binding partners. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Matsuda, Ryuta Muromoto, Yuichi Sekine, Sumihito Togi, Yuichi Kitai, Shigeyuki Kon, Kenji Oritani
  • 雑誌名: World J. Biol. Chem. 巻: 6 号: 4 ページ: 324-332
  • DOI: 10.4331/wjbc.v6.i4.324
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] フタル酸エステルとその代謝物が核内受容体PXRおよびPPARalphaの転写活性に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤志穂、渡部容子、立花研、浦丸直人、小島弘幸、吉成浩一、樋口敏幸、北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] In vitro and in silico studies on PPARalpha/gamma and PXR activation by di-(2-ethylhexyl) phthalate and its metabolites. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojima H, Okuda K, Uramaru N, Kitamura S, Takeuchi S, Muromoto R, Sugihara K, Kishi R, Araki A.
  • 学会等名: Conference of International Society for Environmental Epidemiology and International Society of Exposure Science-Asia Chapter (ISEE-ISES AC 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of essential oil constituents on in vitro transcriptional activities via estrogen and androgen receptors, and in silico molecular docking study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Okuda K, Sugihara K, Kojima H.
  • 学会等名: Conference of International Society for Environmental Epidemiology and International Society of Exposure Science-Asia Chapter (ISEE-ISES AC 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] C/TOF-MS及び薬物受容体アッセイを用いた危険ドラッグ成分のスクリーニング (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内伸治、佐藤正幸、小島弘幸
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤のPXR, CARおよびPPARalpha活性とシトクロムP450活性への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 服部祥子、渡部容子、立花研、小島弘幸、吉成浩一、北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] カルバメート系農薬のラットおよびヒトでのin vitro代謝とその核内受容体活性への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤野智恵里、渡部容子、浦丸直人、佐能生剛、小島弘幸、吉成浩一、北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] リン系難燃剤のラット核内受容体PXR, CARおよびPPARalpha;に対するアゴニスト活性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柳川ひらり、渡部容子、小島弘幸、吉成浩一、北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] IL-17誘導性IkB-zeta発現におけるTyk2-STAT3経路の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 室本竜太、多和佳佑、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] Biochanin Aによる核内受容体RORgamma活性化機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 室本竜太、高橋美妃、小島弘幸、武内伸治、松田正
  • 学会等名: フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] ヒトマクロファージ様THP-1細胞の遺伝子発現に及ぼすDEHPとMEHPの曝露影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸、武内伸治、室本竜太、岸玲子、荒木敦子
  • 学会等名: 第24回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] Characterization of the endocrine disruption potential of bisphenol A structural analogues via human nuclear receptors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojima H, Takeuchi S, Sanoh S, Kitamura S, Uramaru N, Sugihara K, Yoshinari K.
  • 学会等名: The 14th International Symposium on Persistent Toxic Substances (ISPTS 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of photopolymerization initiators on in vitro transcriptional activities via nuclear receptors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Kojima H.
  • 学会等名: The 14th International Symposium on Persistent Toxic Substances (ISPTS 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of thyroid hormone receptor and retinoid X receptor activities in 100 hydroxylated polychlorinated biphenyls using CHO-K1 cell-based transactivation assays. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Fujio Shiraishi, Hiroaki Kuroki, Shigeyuki Kitamura
  • 学会等名: The 9th International PCB Workshop
  • 発表場所: Kobe (Jaoan)
  • 年月日: 2016-10-10
  • 国際学会
• [学会発表] ffects of unintentional PCBs in pigments and chemical products on transcriptional activity via 10 nuclear receptors and aryl hydrocarbon receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinji Takeuchi, Katsunori Anezaki, Hiroyuki Kojima
  • 学会等名: The 9th International PCB Workshop
  • 発表場所: Kobe (Japan)
  • 年月日: 2016-10-10
  • 国際学会
• [学会発表] 環境化学物質による核内受容体を介した免疫毒性作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸
  • 学会等名: 第23回日本免疫毒性学会
  • 発表場所: 北九州市（北九州コンベンションセンター）
  • 年月日: 2016-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 環境汚染物質perfluorocarboxylic acids (PFCAs) によるマウス及びヒトCAR活性化作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋美玲、阿部大樹、小島弘幸、保坂卓臣、佐々木崇光、吉成浩一
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 名古屋市（ウインクあいち）
  • 年月日: 2016-06-29
• [学会発表] Comparative study on the in vitro nuclear receptor activities of di-(2-ethylhexyl) phthalate and its five metabolites. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Naoto Uramaru, Shigeyuki Kitamura, Shinji Takeuchi S, Reiko Kishi, Atsuko Araki
  • 学会等名: Conference of International Society for Environmental Epidemiology and International Society of Exposure Science-Asia Chapter (ISEE-ISES AC 2016)
  • 発表場所: Sapporo (Japan)
  • 年月日: 2016-06-26
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of the forms of plasticizers and organophosphorus flame retardants present in residential indoor air in different seasons. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinji Takeuchi, Toshiko Tanaka-Kagawa, Masayuki Sato, Satoshi Kobayashi, Hiroyuki Kojima, Ikue Saito, Hitoshi Uemura, Hideto Jinno
  • 学会等名: Conference of International Society for Environmental Epidemiology and International Society of Exposure Science-Asia Chapter (ISEE-ISES AC 2016)
  • 発表場所: Sapporo (Japan)
  • 年月日: 2016-06-26
  • 国際学会
• [学会発表] Environmental pollutant PFCAs are phenobarbital-like indirect human and mouse CAR activators. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mirei Takahashi, Taiki Abe, Hiroyuki Kojima, Takamitsu Sasaki, Takuomi Hosaka, Kouichi Yoshinari
  • 学会等名: 11th International Society for the Study of Xenobiotics (ISSX) Meeting
  • 発表場所: Busan (South Korea)
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会
• [学会発表] 生活用品等に含まれる精油成分の性ホルモン受容体を介した作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武内伸治、佐藤正幸、小林智、小島弘幸
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜市（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] パラベン、サリチル酸エステル及びフタル酸エステルの核内受容体活性の構造活性相関 (2016)
  • 著者名/発表者名: 津越幸枝、谷川悠華、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜市（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 環境化学物質と核内受容体－Cell-based Assay法を用いた毒性評価と環境測定－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸
  • 学会等名: 第30回薬物作用談話会
  • 発表場所: 札幌市（北海道大学獣医学部）
  • 招待講演
• [学会発表] 危険ドラッグの迅速検知に向けたバイオアッセイ系について (2016)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸、武内伸治
  • 学会等名: 第68回北海道公衆衛生学会
  • 発表場所: 札幌市（札幌市立大学桑園キャンパス）
• [学会発表] Endocrine-disrupting potential of environmental chemicals via nuclear receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima
  • 学会等名: Seminar in National Health Research Institutes (Taiwan)
  • 発表場所: Zhunan, Taiwan
  • 年月日: 2015-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] サリチル酸及びサリチル酸エステル類の核内受容体ER, AR, PXR及びCARに対する作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷川悠華、小山賢一、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、藤本成明、北村繁幸
  • 学会等名: フォーラム2015衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸市（神戸学院大学ポートアイランドキャンパス）
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] 核内受容体の転写活性化を介した新規甲状腺ホルモンかく乱機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水良、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、武内伸治、黒木広明、太田茂、北村繁幸、杉原数美
  • 学会等名: フォーラム2015衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸市（神戸学院大学ポートアイランドキャンパス）
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] リン系難燃剤のラット肝カルボキシルエステラーゼ活性に対する阻害効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡部容子、井上智賀、谷川悠華、浦丸直人、杉原数美、小島弘幸、北村繁幸
  • 学会等名: フォーラム2015衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸市（神戸学院大学ポートアイランドキャンパス）
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] 居住住宅における室内環境中の可塑剤及び有機リン系難燃剤の測定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内伸治、香川（田中）聡子、斎藤育江、小島弘幸、佐藤正幸、小林智、神野秀人
  • 学会等名: フォーラム2015衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸市（神戸学院大学ポートアイランドキャンパス）
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] STAT3活性化を介したIL-17A遺伝子発現に及ぼすバイオカニンAの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸、室本竜太、高橋美妃、平尾徹、松田正
  • 学会等名: 第22 回日本免疫毒性学会
  • 発表場所: 京都市（京都大学百周年時計台記念館国際交流ホール）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 化学物質による複雑な肝毒性を予測および評価するためのインビトロ・インシリコ統合型システムの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉成浩一、小島弘幸
  • 学会等名: 2015年LRI研究報告会
  • 発表場所: 東京都（ベルサール神田）
  • 年月日: 2015-08-28
• [学会発表] 色素や化成品に含まれるPCBの核内受容体及びダイオキシン受容体を介した作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内伸治、姉崎克典、小島弘幸
  • 学会等名: 第24回環境化学討論会
  • 発表場所: 札幌市（札幌コンベンションセンター）
  • 年月日: 2015-06-24
• [学会発表] パーソナルケア製品に含まれる化学物質によるERalpha/beta及びPXRを介した内分泌撹乱活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡部容子、小島弘幸、武内伸治、藤本成明、北村繁幸
  • 学会等名: 第24回環境化学討論会
  • 発表場所: 札幌市（札幌コンベンションセンター）
  • 年月日: 2015-06-24