癌促進型RNA結合蛋白質の分子機構に着目した新規食道癌治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 15K08949
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 増田 清士 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 准教授 (00457318)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: RNA結合蛋白質 / 転写後調節機構 / 食道がん / 食道癌

研究成果の概要

我々は癌促進型RBPとして、TIA1とKHSRPを見いだした。TIA1の主要なアイソフォームのうち、TIA1aはCCNA2やSKP2の発現を制御し、細胞増殖を誘導した。またリン酸化によって、細胞内局在及び機能が制御されており、キナーゼ阻害剤や細胞膜透過型合成ペプチドを使用することで、TIA1aの機能を制御できる可能性が示唆された。一方、KHSRPは細胞遊走及び浸潤を誘導した。また癌関連miRNA（miR-21、miR-150b、miR-310aなど）の発現を誘導し、これらの標的遺伝子（BMP6、TIMP3、PDCD4など）の発現を抑制することで、癌の進展を促進することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] KH-type splicing regulatory protein is involved in esophageal squamous cell carcinoma progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Fujita, K. Masuda, J. Hamada, K. Shoda, T. Naruto, S. Hamada, Y. Miyakami, T. Kohmoto, M. Watanabe, R. Takahashi, S. Tange, M. Saito, Y. Kudo, H. Fujiwara, D. Ichikawa, A. Tangoku, E. Otsuji, I. Imoto,
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 号: 60 ページ: 101130-101145
  • DOI: 10.18632/oncotarget.20926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of pathogenic germline variants detected by multigene sequencing in unselected Japanese patients with ovarian cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirasawa Akira、Imoto Issei、Naruto Takuya、Akahane Tomoko、Yamagami Wataru、Nomura Hiroyuki、Masuda Kiyoshi、Susumu Nobuyuki、Tsuda Hitoshi、Aoki Daisuke
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 68 ページ: 112258-112267
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent silencing of RASSF1A by DNA methylation in thymic neuroendocrine tumours (2017)
  • 著者名/発表者名: Kajiura K, Takizawa H, Morimoto Y, Masuda K, Tsuboi M, Kishibuchi R, Wusiman N, Sawada T, Kawakita N, Toba H, Yoshida M, Kawakami Y, Naruto T, Imoto I, Tangoku A, Kondo K
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 111 ページ: 116-123
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.05.019
  • NAID: 120006539750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of a combinatorial pipeline using two somatic variant calling methods for whole exome sequence data of gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohmoto T, Masuda K, Naruto T, Tange S, Shoda K, Hamada J, Saito M, Ichikawa D, Tajima A, Otsuji E, Imoto I.
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 64 号: 3.4 ページ: 233-240
  • DOI: 10.2152/jmi.64.233
  • NAID: 130006105184
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case with concurrent duplication, triplication, and uniparental isodisomy at 1q42.12-qter supporting microhomology-mediated break-induced replication model for replicative rearrangements (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohmoto T, Okamoto N, Naruto T, Murata C, Ouchi Y, Fujita N, Inagaki H, Satomura S, Okamoto N, Saito M, Masuda K, Kurahashi H, Imoto I
  • 雑誌名: Mol Cytogenet 巻: 10 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/s13039-017-0316-6
  • NAID: 120006937633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RNA Binding Proteins and Genome Integrity (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Kuwano Y, Nishikawa T, Masuda K, Rokutan K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18 号: 7 ページ: 1341-1341
  • DOI: 10.3390/ijms18071341
  • NAID: 120006535039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first Japanese patient with mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features and lipodystrophy diagnosed via POLD1 mutation detection (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada A, Kohmoto T, Naruto T, Yokota I, Kotani Y, Shimada A, Miyamoto Y, Takahashi R, Goji A, Masuda K, Kagami S, Imoto I
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 4 号: 1 ページ: 17031-17031
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.31
  • NAID: 120006955877
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel CLCN7 compound heterozygous mutations in intermediate autosomal recessive osteopetrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Okamoto, T. Kohmoto, T. Naruto, K. Masuda, T. Komori, I. Imoto
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 4 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.36
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical utility of circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA in patients with gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoda K, Ichikawa D, Fujita Y, Masuda K, Hiramoto H, Hamada J, Arita T, Konishi H, Kosuga T, Komatsu S, Shinozaki A, Okamoto K, Imoto I, Otsuji E.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中
  • NAID: 120006306639
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-first approach diagnosed Cabezas syndrome via novel CUL4B mutation detection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Watanabe M, Naruto T, Matsuda K, Kohmoto T, Saito M, Masuda K, Imoto I.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 4 号: 1 ページ: 16045-16045
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.45
  • NAID: 120006955876
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A 590 kb deletion caused by non-allelic homologous recombination between two LINE-1 elements in a patient with mesomelia-synostosis syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohmoto T, Naruto T, Watanabe M, Fujita Y, Ujiro S, Okamoto N, Horikawa H, Masuda K, Imoto I.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 173 号: 4 ページ: 1082-1086
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38122
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adverse parenting is associated with blunted salivary cortisol awakening response and altered expression of glucocorticoid receptor β and β2-adrenergic receptor mRNAs in leukocytes in Japanese medical students (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Kuwano Y, Masuda K, Fujita K, Tanaka H, Nishikawa T, Rokutan K, Nishida K
  • 雑誌名: Stress 巻: 20 号: 2 ページ: 159-166
  • DOI: 10.1080/10253890.2017.1297415
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Frequent silencing of the candidate tumor suppressor TRIM58 by promoter methylation in early-stage lung adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: K.Kajiura, K.Masuda, T.Naruto, T.Kohmoto, M.Watanabe, M.Tsuboi, H.Takizawa, K.Kondo, A.Tangoku, I.Imoto
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 2 ページ: 2890-2905
  • DOI: 10.18632/oncotarget.13761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel missense mutation of COL5A2 in a patient with Ehlers-Danlos syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Nakagawa R, Naruto T, Kohmoto T, Suga K, Goji A, Kagami S, Masuda K, Imoto I.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 3 号: 1 ページ: 16030-16030
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.30
  • NAID: 120006955874
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exome-first approach identified a novel gloss deletion associated with Lowe syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Nakagawa R, Kohmoto T, Naruto T, Suga K, Goji A, Horikawa H, Masuda K, Kagami S, Imoto I.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 3 号: 1 ページ: 16037-16037
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.37
  • NAID: 120006955875
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serine/arginine-rich splicing factor 7 regulates p21-dependent growth arrest in colon cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Saijo S, Kuwano Y, Masuda K, Nishikawa T, Rokutan K, Nishida K
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: 63 号: 3.4 ページ: 219-226
  • DOI: 10.2152/jmi.63.219
  • NAID: 130005245836
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel human mutation and CRISPR/Cas genome-edited mice reveal importance of C-terminal domain of MSX1 in tooth and palate development (2016)
  • 著者名/発表者名: S.N.Mitsui, A.Yasue, K.Masuda, T.Naruto, Y.Minegishi, S.Oyadomari, S.Noji, I.Imoto, E.Tanaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 38398-38398
  • DOI: 10.1038/srep38398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeodomain-Interacting Protein Kinase-2: A Critical Regulator of the DNA Damage Response and the Epigenome (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwano Y, Nishida K, Akaike Y, Kurokawa K, Nishikawa T, Masuda K, Rokutan K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 17 号: 10 ページ: 10-10
  • DOI: 10.3390/ijms17101638
  • NAID: 120006535037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel COL11A1 missense mutation in siblings with non-ocular Stickler syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohmoto T, Tsuji A, Morita K, Naruto T, Masuda K, Kashimada K, Enomoto K, Morio T, Harada H, Imoto I
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 3 号: 1 ページ: 16003-16003
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-promoting function and prognostic significance of the RNA-binding protein T-cell intracellular antigen-1 in esophageal squamous cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamada J, Shoda K, Masuda K, Fujita Y, Naruto T, Kohmoto T, Miyakami Y, Watanabe M, Kudo Y, Fujiwara H, Ichikawa D, Otsuji E, Imoto I
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: - 号: 13 ページ: 17111-17128
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7937
  • NAID: 120006240043
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ultraconserved region-containing Transformer 2β4 controls senescence of colon cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kajita K, Kuwano Y, Satake Y, Kano S, Kurokawa K, Akaike Y, Masuda K, Nishida K, Rokutan K
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: - 号: 4 ページ: e213-e213
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monitoring the HER2 copy number status in circulating tumor DNA by droplet digital PCR in patients with gastric cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Shoda K, Ichikawa D, Fujita Y, Masuda K, Hiramoto H, Hamada J, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Shiozaki A, Kakihara N, Okamoto K, Taniguchi H, Imoto I, Otsuji E.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: -
  • NAID: 40021062596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transformer 2β and miR-204 regulate apoptosis through competitive binding to 3’UTR of BCL2 mRNA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwano Y, Nishida K, Kajita K, Satake Y, Akaike Y, Fujita K, Kano S, Masuda K, Rokutan K.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: 22 (5) 号: 5 ページ: 815-825
  • DOI: 10.1038/cdd.2014.176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel frameshift mutation of CHD7 in a Japanese patient with CHARGE syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Kohmoto T, Naruto T, Watanabe M, Masuda K, Suga K, Shono M, Nakagawa R, Kagami S, Imoto I.
  • 雑誌名: Hum Genome Variation 巻: -
  • NAID: 120006955871
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel COL11A1 mutation affecting splicing in a patient with Stickler syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Kohmoto T, Naruto T, Masuda K, Morita K, Harada H, Tsuji A, Kashimada K, Enomoto K, Morio T, Imoto I.
  • 雑誌名: Hum Genome Variation 巻: 2 ページ: 15043-15043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous detection of both single nucleotide variations and copy number alterations by next-generation sequencing in Gorlin syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Naruto T, Tanimoto K, Yasukawa C, Oikawa Y, Masuda K, Imoto I, Inazawa J, Omura K, Harada H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 11 ページ: e0140480-e0140480
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140480
  • NAID: 120006871193
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ectopic Aire expression in 1 the thymic cortex reveals inherent properties of Aire as a tolerogenic factor within the medulla (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishijima H, Kitano S, Miyachi H, Morimoto J, Kawano H, Hirota F, Morita R, Mouri Y, Masuda K, Imoto I, Ikuta K, Matsumoto M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 195 号: 10 ページ: 4641-4649
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A unique TBX5 microdeletion with microinsertion detected in patient with Holt-Oram syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morine M, et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 167 号: 12 ページ: 3192-3196
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep intronic GPR143 mutation in a Japanese family with ocular albinism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naruto T, Okamoto N, Masuda K, Endo T, Hatsukawa Y, Kohmoto T, Imoto I.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 11334-11334
  • DOI: 10.1038/srep11334
  • NAID: 120006875681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Tumor-promoting function and prognostic significance of the RNA-binding protein T-cell intracellular antigen-1 in esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田清士、濱田隼一、庄田勝俊、藤田悠司、井本逸勢
  • 学会等名: Keystone symposia Protein-RNA Interactions: Scale, Mechanisms, Structure and Function of Coding and Noncoding RNPs
  • 発表場所: バンフ（カナダ）
  • 年月日: 2017-02-05
• [学会発表] Functional modification of TIA1 could be a potential therapeutic target for esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Hamada J, Fujita Y, Shoda K, Kohmoto T, Tange S, Imoto I
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of CPIG7.2 as a candidate for triple-negative breast cancer -associated gene through pan-cancer analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tange S, Masuda K, Kohmoto T, Tajima A, Imoto I
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of novel tumor-promoting gene, OEGC1, as a putative prognosticator for gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohmoto T, Masuda K, Shoda K, Tange S, Imoto I
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] RNA結合蛋白質TIA1の機能調節に着目した新規食道癌治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Kohmoto T, Hamada J, Shoda K, Fujita Y, Tange S, Saito M, Imoto I
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるRNA結合蛋白質TIA1を介した新規癌進展機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 増田清士、濱田隼一、庄田勝俊、藤田悠司、成戸卓也、井本逸勢
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] RNA結合蛋白質MRF1は癌関連miRNA発現異常を誘導し食道癌の進展を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 増田清士、井本逸勢
  • 学会等名: 第24回日本消化器関連学会週間
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2016-11-03
• [学会発表] Tumor-promoting function and prognostic significance of the RNA-binding protein T-cell intracellular antigen-1 in esophageal squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 増田清士、濱田隼一、庄田勝俊、藤田悠司、井本逸勢
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] RNA binding protein, SSP, induces cell viability of squamous cell carcinoma by posttranscriptional regulation (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田清士、濱田隼一、庄田勝俊、井本逸勢
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] A novel RNA binding protein, MRF1, induces cell growth in squamous cell carcinoma modulating microRNA expression (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田清士、宮上侑子、濱田哲司、藤田悠司、濱田隼一、庄田勝俊、井本逸勢
  • 学会等名: Cell Symposia Human Genomics
  • 発表場所: A Star Genome Institute of Singapore （シンガポール）
  • 年月日: 2015-11-08
• [学会発表] RNA binding protein, SSP, has the isoform-specific function and induces cell viability of squamous cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田悠司、増田清士、河本知大、渡邊美季、濱田隼一、庄田勝俊、成戸卓也、井本逸勢
  • 学会等名: Cell Symposia Human Genomics
  • 発表場所: A Star Genome Institute of Singapore （シンガポール）
  • 年月日: 2015-11-08
• [学会発表] A novel RNA binding protein, MRF1, induces cell growth in squamous cell carcinoma modulating cancer-associated microRNA expression (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田清士、藤田悠司、濱田隼一、庄田勝俊、井本逸勢
  • 学会等名: 第７４回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Identification of a RNA binding protein, SSP, inducing cell viability of squamous cell carcinoma by posttranscriptional regulation (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱田隼一、庄田勝俊、増田清士、井本逸勢
  • 学会等名: 第７４回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [備考] 食道がんの進行に関わるマイクロRNAを制御する新しいがん促進分子KHSRPの同定とその分子機構の解明
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2017092100035/
• [備考] EBウイルス関連胃がん患者では、循環血漿中DNAを用いることで低侵襲に診断や経過観察が可能
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2017032100057/
• [備考] MSX1遺伝子C末端領域における新規変異検出と疾患責任性のゲノム編集技術を用いた検証
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2017011100047/
• [備考] 肺腺がんの早期から不活性化される新規がん抑制遺伝子の発見
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2016120600059/
• [備考] 食道がんの診断・治療の標的になりうる重要なタンパク質異常の発見
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2016031400069/
• [備考] 食道がんの進行を制御する新しい分子（TIA1）の発見とその分子メカニズムの解明
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2016031400076/
• [備考] 胃がん患者における循環血中腫瘍 DNA 中の HER2 コピー数のモニタリング
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2016022600102/
• [備考] 胃がん治療の重要な標的分子の遺伝子異常を血液で検出
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2016022900011/