内皮細胞特異的スプライシングバリアントからアプローチする癌微小環境の分子病態解析

• 研究課題/領域番号: 15K08973
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山本 英一郎 札幌医科大学, 医学部, 講師 (60567915)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 微小環境 / 大腸がん / 遺伝子発現 / 腫瘍血管新生 / がん間質 / 大腸癌 / 腫瘍血管

研究成果の概要

大腸がん臨床検体から腫瘍部分の血管内皮と対照正常部分の血管内皮を分離して、トランスクリプトーム解析を行い、大腸がん間質において高発現している一連の遺伝子、SVを同定した。多数検体を用いた定量RT-PCRおよび免疫組織染色から、遺伝子Aに着目した。遺伝子AをノックダウンすることでHUVEC・HMVECの増殖能、遊走能およびin vitroチューブ形成能が阻害されることを見いだした。大腸がん細胞をヌードマウスに移植後、マウス遺伝子Aに対するsiRNAを局所投与することでxenograftの増殖抑制効果が認められた。以上から遺伝子Aは新規治療標的となりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular profiling and genome-wide analysis based on somatic copy number alterations in advanced colorectal cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Takahashi Y, Eizuka M, Sugimoto R, Fujita Y, Habano W, Otsuka K, Sasaki A, Yamamoto E, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 巻: 57 号: 3 ページ: 451-461
  • DOI: 10.1002/mc.22769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic portal venous gas due to polystyrene sulfonate-induced enteritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Yamashita K, Yokoyama Y, Hirayama D, Shirata T, Mitsuhashi K, Onodera K, Yamamoto E, Nosho K, Yamano H, Kubo T, Sugita S, Hasegawa T, Nakase H.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 22 号: 3 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1007/s12328-018-0818-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of a rectal stricture related to ischemic proctitis following rupture of an aortic aneurysm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Ohkubo Y, Kubo T, Yamashita K, Onodera K, Yamamoto E, Nosho K, Ito T, Yamano H, Nakase H.
  • 雑誌名: Endosc Int Open. 巻: 6 号: 02 ページ: E186-E189
  • DOI: 10.1055/s-0043-117946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular profiling and comprehensive genome-wide analysis of somatic copy number alterations in gastric intramucosal neoplasias based on microsatellite status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Eizuka M, Arakawa N, Osakabe M, Habano W, Fujita Y, Yamamoto E, Yamano H, Endoh M, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 21 号: 5 ページ: 765-775
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0810-5
  • NAID: 40021642313
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subtypes of the Type II Pit Pattern Reflect Distinct Molecular Subclasses in the Serrated Neoplastic Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Yamamoto E, Yamano HO, Sugai T, Kimura T, Tanaka Y, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Nakaoka M, Yoshida Y, Harada T, Sudo G, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Niinuma T, Kai M, Nojima M, Suzuki H, Nakase H.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 15 号: 7 ページ: 1920-1928
  • DOI: 10.1007/s10620-018-5016-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular subtypes of colorectal cancers determined by PCR-based analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Eizuka M, Takahashi Y, Fukagawa T, Habano W, Yamamoto E, Akasaka R, Otuska K, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108(3) 号: 3 ページ: 427-434
  • DOI: 10.1111/cas.13164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular alterations in colorectal adenomas and intramucosal adenocarcinomas defined by high-density single-nucleotide polymorphism arrays. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eizuka M, Sugai T, Habano W, Uesugi N, Takahashi Y, Kawasaki K, Yamamoto E, Suzuki H, Matsumoto T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - 号: 11 ページ: 1158-1168
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1317-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of diacylglycerol kinase gamma in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kai M, Yamamoto E, Sato A, Yamano HO, Niinuma T, Kitajima H, Harada T, Aoki H, Maruyama R, Toyota M, Hatahira T, Nakase H, Sugai T, Yamashita T, Toyota M, Suzuki H.
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: - 号: 7 ページ: 1743-1752
  • DOI: 10.1002/mc.22631
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic and Molecular Characterization of Colorectal Sessile Serrated Adenoma/polyps with Cytological Dysplasia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Yamano HO, Yamamoto E, Matushita HO, Aoki H, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Nakaoka M, Yoshida Y, Eizuka M, Sugai T, Suzuki H, Nakase H.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: 86 号: 6 ページ: 1131-1138
  • DOI: 10.1016/j.gie.2017.05.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the DNA methylation level of cancer-related genes in colorectal cancer and the surrounding normal mucosa. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Yoshida M, Eizuka M, Uesugii N, Habano W, Otsuka K, Sasaki A, Yamamoto E, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics. 巻: 55 号: 1 ページ: 55-55
  • DOI: 10.1186/s13148-017-0352-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of miR-186 is associated with metastatic recurrence of gastrointestinal stromal tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Niinuma T, Kai M, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, Maruyama R, Nobuoka T, Kanda T, Hasegawa T, Tokino T, Sugai T, Shimomura Y, Nakase H, Suzuki H
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 14 ページ: 5703-5710
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6911
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of SMOC1 in traditional serrated adenoma and colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Yamamoto E, Takasawa A, Niinuma T, Yamano HO, Harada T, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Tanaka Y, Yoshida Y, Aoyama T, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Kai M, Sawada N, Sugai T, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 号: 4 ページ: 4707-4721
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23523
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship Between Noncoding RNA Dysregulation and Epigenetic Mechanisms in Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Maruyama R, Yamamoto E, Niinuma T, Kai M.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 927 ページ: 109-135
  • DOI: 10.1007/978-981-10-1498-7_4
  • ISBN: 9789811014963, 9789811014987
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genomic screen for long noncoding RNA genes epigenetically silenced by aberrant DNA methylation in colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumegawa K, Maruyama R, Yamamoto E, Ashida M, Kitajima H, Tsuyada A, Niinuma T, Kai M, Yamano HO, Sugai T, Tokino T, Shinomura Y, Imai K, Suzuki H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 26699-26699
  • DOI: 10.1038/srep26699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of epigenetic alterations in early colorectal lesions containing BRAF mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Yamamoto E, Yamano HO, Nojima M, Harada T, Maruyama R, Ashida M, Aoki H, Matsushita HO, Yoshikawa K, Harada E, Tanaka Y, Wakita S, Niinuma T, Kai M, Eizuka M, Sugai T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 23 ページ: 35106-35118
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9044
  • NAID: 120006534714
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinicopathological and molecular alterations in early gastric cancers with the microsatellite instability-high phenotype (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto R, Sugai T, Habano W, Endoh M, Eizuka M, Yamamoto E, Uesugi N, Ishida K, Kawasaki T, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 1 号: 7 ページ: 1689-97
  • DOI: 10.1002/ijc.29916
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of NTSR1 is associated with lateral and noninvasive growth of colorectal tumors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimae S, Yamamoto E, Kai M, Niinuma T, Yamano HO, Nojima M, Yoshikawa K, Kimura T, Takagi R, Harada E, Harada T, Maruyama R, Sasaki Y, Tokino T, Shinomura Y, Sugai T, Imai K, Suzuki H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 号: 30 ページ: 29975-90
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5034
  • NAID: 130005161526
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low-frequency IL23R coding variant associated with Crohn's disease susceptibility in Japanese subjects identified by personal genomics analysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Onodera K, Arimura Y, Isshiki H, Kawakami K, Nagaishi K, Yamashita K, Yamamoto E, Niinuma T, Naishiro Y, Suzuki H, Imai K, Shinomura Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 9 ページ: e0137801-e0137801
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0137801
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Screen for Epigenetically Silenced microRNA Genes in Gastrointestinal Stromal Tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Isosaka M, Niinuma T, Nojima M, Kai M, Yamamoto E, Maruyama R, Nobuoka T, Nishida T, Kanda T, Taguchi T, Hasegawa T, Tokino T, Hirata K, Suzuki H, Shinomura Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: e0133754-e0133754
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0133754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant TET1 Methylation Closely Associated with CpG Island Methylator Phenotype in Colorectal Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: 5.Ichimura N, Shinjo K, An B, Shimizu Y, Yamao K, Ohka F, Katsushima K, Hatanaka A, Tojo M, Yamamoto E, Suzuki H, Ueda M, Kondo Y
  • 雑誌名: Cancer Prev Res (Phila) 巻: 10 号: 8 ページ: 702-11
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-14-0306
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative analysis of methods to determine DNA methylation levels of a tumor-related microRNA gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Konishi Y, Hayashi H, Suzuki H, Yamamoto E, Sugisaki H, Higashimoto H.
  • 雑誌名: Anal Biochem 巻: 484 ページ: 66-71
  • DOI: 10.1016/j.ab.2015.05.003
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular dissection of tumor angiogenesis in colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E
  • 学会等名: UEG Week Vienna 2016
  • 発表場所: オーストリア ウィーン
  • 年月日: 2016-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸がんの腫瘍血管新生に関わる遺伝子異常の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本英一郎、萬顕、青木敬則、菅井有、仲瀬裕志、鈴木拓
  • 学会等名: 日本消化器癌発生学会
  • 発表場所: 城山観光ホテル（鹿児島県 鹿児島市）
  • 年月日: 2016-09-15
• [学会発表] Identification of tumor endothelium-related genes in colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Akira Yorozu, Yamamoto Eiichiro , Reo Maruyama, Masahiro Kai, Takeshi Niinuma, Tomohisa Furuhata, Tomohiko Nishidate, Tamotsu Sugai, Hiromu Suzuki.
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Maui, Hawaii, USA
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of aberrant DNA methylation associated with the development of traditional serrated adenoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hironori Aoki, Eiichiro Yamamoto, Hiro-o Yamano, Takeshi Niinuma, Masahiro Kai, Reo Maruyama, Yasushi Adachi, Takao Endo, Tamotsu Sugai, Hiromu Suzuki.
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Maui, Hawaii, USA
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Possible role of TET1 dysregulation in inducing aberrant DNA methylation in colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromu Suzuki, Masahiro Kai, Takeshi Niinuma, Eiichiro Yamamoto, Reo Maruyama, Akira Yorozu, Kohei Kumegawa, Hironori Aoki, Tetsuya Shindo, Takashi Tokino, Kohzoh Imai.
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Maui, Hawaii, USA
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Histone H3K27 trimethylation in normal colon is associated with development of colorectal tumor with CpG island methylator phenotype (2015)
  • 著者名/発表者名: Eiichiro Yamamoto, Hiroo Yamano, Tamotsu Sugai, Hiromu Suzuki
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week 2015
  • 発表場所: Barcelona
  • 年月日: 2015-10-24
  • 国際学会
• [学会発表] ENDOSCOPIC AND MOLECULAR FEATURES REVEAL PROGRESSION OF SERRATED LESIONS (2015)
  • 著者名/発表者名: Hironori Aoki, Eiichiro Yamamoto, Hiroo Yamano, Takao Endo, Tamotsu Sugai, Hiromu Suzuki
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week 2015
  • 発表場所: Barcelona
  • 年月日: 2015-10-24
  • 国際学会