Ｂ型肝炎ワクチンの応答性に関連する遺伝要因の探索

• 研究課題/領域番号: 15K08986
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 澤井 裕美 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (60377124)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2015年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
• キーワード: B型肝炎 / 疾患関連遺伝子

研究成果の概要

HBワクチンを接種した約1200検体について、ワクチン低反応群、中反応群、高反応群の3群に分けたGWASを実施した。低反応群vs高反応群ではBTNL2遺伝子が関連を示し、3群比較では、DRB1-DQB1とDPB1が関連を示した。次にHLA imputationデータを用い、HLAアリル・ハプロタイプとHBワクチン効果の関連を解析した。HBワクチン低反応群とB型慢性肝炎患者群で比較すると、HBワクチン応答性に関わるDRB1-DQB1ハプロタイプの存在が示され、HBワクチン高反応群と健常対照群で比較すると、HLA class II遺伝子はワクチン高反応群に有意な関連を示さなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

世界180カ国以上でHBワクチン接種は行われており、日本ではGenotype Cに対応するHBワクチン（ビームゲン）が使用されてきた。しかし、ビームゲン接種者のうち約10％はHBs抗体を獲得できず、その原因は不明であった。本研究により、特定のHLA-DR-DQ分子によるHBs抗原の認識（ワクチン低反応）、およびBTNL2分子によるT細胞やB細胞の活性制御（ワクチン高反応）がHBワクチンの効果に重要な役割を果たすことが明らかとなり、今後国際共同等を進めることで、ユニバーサルワクチネーションが行われている日本やその他の国において、HBワクチンの適正かつ効率的な使用方法の確立が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a two-SNP PLA2R1 Haplotype and HLA-DRB1 Alleles as Primary Risk Associations in Idiopathic Membranous Nephropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Latt Khun Zaw、Honda Kenjiro、Thiri Myo、Hitomi Yuki、Omae Yosuke、Sawai Hiromi、Kawai Yosuke、Teraguchi Shunsuke、Ueno Kazuko、Nagasaki Masao、Mabuchi Akihiko、Kaga Hajime、Komatsuda Atsushi、Tokunaga Katsushi、Noiri Eisei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15576-15576
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33612-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association study identified new susceptible genetic variants in HLA class I region for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: awai H, Nishida N, Sugiyama M, Murata K, Hino K, Nishina S, Matsumoto A, Tanaka E, Sakamoto N, Ogawa K, Yamamoto K, Tamori A, Yokosuka O, Kanda T, Sakaida I, Itoh Y, Eguchi Y, Oeda S, Mochida S, Yuen MF, Seto WK, Poovorawan Y, Posuwan N, Mizokami M, Tokunaga K
  • 雑誌名: Ｓｃｉ Ｒｅｐ 巻: 8 号: 1 ページ: 7958-7958
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26217-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Key HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and role of the BTNL2 gene for response to a hepatitis B vaccine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sugiyama M, Sawai H, Nishina S, Sakai A, Ohashi J, Khor SS, Kakisaka K, Tsuchiura T, Hino K, Sumazaki R, Takikawa Y, Murata K, Kanda T, Yokosuka O, Tokunaga K, Mizokami M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 848-858
  • DOI: 10.1002/hep.29876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discerning the Origins of the Negritos, First Sundaland People: Deep Divergence and Archaic Admixture (2017)
  • 著者名/発表者名: Jinam Timothy A.、Phipps Maude E.、Aghakhanian Farhang、Majumder Partha P.、Datar Francisco、Stoneking Mark、Sawai Hiromi、Nishida Nao、Tokunaga Katsushi、Kawamura Shoji、Omoto Keiichi、Saitou Naruya
  • 雑誌名: Genome Biology and Evolution 巻: 9 号: 8 ページ: 2013-2022
  • DOI: 10.1093/gbe/evx118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The first genome-wide association study identifying new susceptibility loci for obstetric antiphospholipid syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugiura-Ogasawara Mayumi、Omae Yosuke、Kawashima Minae、Toyo-Oka Licht、Khor Seik-Soon、Sawai Hiromi、Horita Tetsuya、Atsumi Tatsuya、Murashima Atsuko、Fujita Daisuke、Fujita Tomio、Morimoto Shinji、Morishita Eriko、Katsuragi Shinji、Kitaori Tamao、Katano Kinue、Ozaki Yasuhiko、Tokunaga Katsushi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 号: 9 ページ: 831-838
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.46
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma After Eradication of Hepatitis C Virus Infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Honda M, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: - 号: 6 ページ: 1383-1394
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association study using the ethnicity-specific Japonica array: identification of new susceptibility loci for cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe ocular complications (2017)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ueta , Hiromi Sawai*, Ryosei Shingaki, Yusuke Kawai, Chie Sotozono, Kaname Kojima, Kyung-Chul Yoon, Mee Kum Kim, Kyoung Yul Seo, Choun-Ki Joo, et al. *Contributed equally with the first author
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 号: 4 ページ: 485-489
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.160
  • NAID: 40021158280
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Understanding of HLA-conferred susceptibility to chronic hepatitis B infection requires HLA genotyping-based association analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Nishida (他37名, 山本31番目)
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 24767-24767
  • DOI: 10.1038/srep24767
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] B型肝炎の癌化に関連するHLAクラスI領域における新規遺伝要因の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤井裕美、西田奈央、杉山真也、Seik-Soon Khor、溝上雅史、徳永勝士
  • 学会等名: 第27回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] B型肝炎ワクチンの応答性に関わるHLA-DRB1-DQB1ハプロタイプとBTNL2遺伝子 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、杉山真也、澤井裕美、大橋順、Seik-Soon Khor、土浦貴代、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 第27回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析によるB型肝炎の癌化に関連する新規遺伝要因の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤井裕美、西田奈央、杉山真也、Seik-Soon Khor、溝上雅史、徳永勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] 全ゲノムシーケンスデータによる本土日本人の集団史に関する解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡部裕介、中伊津美、人見祐基、澤井裕美、Khor Soon、徳永勝士、大橋順
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] B型肝炎ワクチンの効果に対するHLA class II遺伝子型の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、杉山真也、澤井裕美、大橋順、Seik-Soon Khor、土浦貴代、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] B型肝炎ワクチンの効果に関連する宿主因子の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、杉山真也、澤井裕美、Seik-Soon Khor、土浦貴代、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第62回大会
• [学会発表] 日本人集団におけるB型肝炎の全ゲノムコピー数多型解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊地 正隆、小林 香織、澤井 裕美、西田 奈央、杉山 真也、溝上 雅史、徳永 勝士、中谷 明弘
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第62回大会
• [学会発表] GWAS identified associations of HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and BTNL2 gene with response to a hepatitis B vaccine (2017)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Hiromi Sawai, Jun Ohashi, Seik-Soon Khor, Takayo Tsuchiura, Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Association of TLL1 variant with hepatocellular carcinoma developed after eradication of hepatitis C virus (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga K, Matsuura K, Sawai H, Kawai Y, Kojima K, Nagasaki M, and Tanaka Y
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Trial to make the combined genotyping to detect high-risk individuals for cold medicine related Stevens-Johnson syndrome (CM-SJS) (2017)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ueta, Katsushi Tokunaga, Chikara Inoue, Hiromi Sawai, Chie Sotozono, Shigeru Kinoshita
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2017
  • 国際学会
• [学会発表] HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and BTNL2 gene associate with response to a hepatitis B vaccine (2017)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Hiromi Sawai, Sohji Nishina, Aiko Sakai, Keisuke Kakisaka, Keisuke Hino, Ryo Sumazaki, Yasuhiro Takikawa, Kazumoto Murata, Tatsuo Kanda, Osamu Yokosuka, Katsushi Tokunaga, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: American Association for the study of Liver Diseases The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] New susceptibility loci for cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe ocular complications identified by GWAS using an ethnicity-specific SNP array (2017)
  • 著者名/発表者名: Katsushi Tokunaga, Mayumi Ueta, Hiromi Sawai, Yusuke Kawai, Chie Sotozono, Kaname Kojima, Kyung-Chul Yoon, Mee Kum Kim, Kyoung Yul Seo, Choun-Ki Joo, Masao Nagasaki, Shigeru Kinoshita
  • 学会等名: European Society of Human Genetics 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人におけるB型肝炎関連疾患とHLA遺伝子の関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、澤井裕美、大橋順、Seik-Soon Khor、杉山真也、土浦貴代、石井真由美、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析によるB型肝炎の癌化に関連する新規遺伝要因の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 馬場奈津美、澤井裕美、西田奈央、杉山真也、Seik-Soon Khor、溝上雅史、徳永勝士
  • 学会等名: 第25回日本組織適合性学会
  • 発表場所: 北海道大学 学術交流会館 （北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Genome-wide association study identified new susceptible genetic variants in HLA class I region for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Sawai, Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Seik-Soon Khor, Masashi Mizokami and Katsushi Tokunaga
  • 学会等名: ASHG2016
  • 発表場所: Vancouver Convention Centre (Vancouver, Canada)
  • 年月日: 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association study identified new susceptible genetic variants in HLA class I region for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Sawai, Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Seik-Soon Khor, Masashi Mizokami and Katsushi Tokunaga
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center (Kyoto, Japan)
  • 年月日: 2016-04-05
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析によるB型肝炎の癌化に関連する新規遺伝要因の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 澤井裕美、西田奈央、田中靖人、溝上雅史、徳永勝士
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル （熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21