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肝癌治療抵抗性を規定する幹細胞特性のエピゲノム制御解析

研究課題

研究課題/領域番号 15K08987
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関東京大学

研究代表者

永江 玄太  東京大学, 先端科学技術研究センター, 講師 (10587348)

研究協力者 神尾 明日香  
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード肝細胞癌 / 幹細胞性 / シングルセル解析 / エピゲノム解析 / 癌幹細胞 / エピジェネティクス / 遺伝子発現
研究成果の概要

FACSにより濃縮した肝細胞癌幹細胞様分画の遺伝子解析を行い、幹細胞様分画の特徴的な遺伝子発現プロファイルを明らかにした。すでに他癌種の癌幹細胞に高発現している特徴的な表面マーカー遺伝子は必ずしも発現しておらず、本細胞株での幹細胞様分画に特徴的な表面マーカーが存在することも明らかとなった。シングルセル解析では、個々の細胞の発現レベルにはかなり不均一性が存在することが明らかになり、細胞周期による発現変動が最も大きなファクターであった。少量細胞によるエピゲノム修飾解析ではプロモーターおよびエンハンサーマークの解析により、細胞周期関連遺伝子で転写制御の違いが確認できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝癌組織の不均一性の要因の一つである幹細胞特性の分子生物学的特徴を明らかにした。遺伝子発現レベルに加えて発現制御に関与するエピゲノムプロファイルを取得した。ゲノム変異と異なり、エピゲノム制御異常は可逆的な治療介入が理論的に可能であり、新たな治療戦略につながる基盤的情報となることが期待される。また、本研究で候補にあがった新規の細胞表面マーカーは、治療中の癌細胞集団を流血細胞中から間接的にモニターできる可能性を潜在的に有しており、分子生物学的層別化に基づく個別化医療戦略に、あらたな情報を与えることができると考える。

報告書

(5件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 2015 実施状況報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて 2019 2018 2017 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (20件) (うち国際共著 5件、 査読あり 18件、 オープンアクセス 14件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 9件、 招待講演 2件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] DNA demethylation is associated with malignant progression of lower-grade gliomas2019

    • 著者名/発表者名
      Nomura Masashi、Saito Kuniaki、Aihara Koki、Nagae Genta、Yamamoto Shogo、Tatsuno Kenji、Ueda Hiroki、Fukuda Shiro、Umeda Takayoshi、Tanaka Shota、…、Narita Yoshitaka、Nagane Motoo、Nishikawa Ryo、Ueki Keisuke、Saito Nobuhito、Aburatani Hiroyuki、Mukasa Akitake
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 号: 1 ページ: 1903-1903

    • DOI

      10.1038/s41598-019-38510-0

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Differential regulation of CpG island methylation within divergent and unidirectional promoters in colorectal cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Namba Shinichi、Sato Kazuhito、Kojima Shinya、Ueno Toshihide、Yamamoto Yoko、Tanaka Yosuke、Inoue Satoshi、Nagae Genta、Iinuma Hisae、Hazama Shoichi、Ishihara Soichiro、Aburatani Hiroyuki、Mano Hiroyuki、Kawazu Masahito
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 110 号: 3 ページ: 1096-1104

    • DOI

      10.1111/cas.13937

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transduced caudal-type homeobox (CDX) 2/CDX1 can induce growth inhibition on CDX-deficient gastric cancer by rapid intestinal differentiation2018

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Chiemi、Yamamichi Nobutake、Tomida Shuta、Takahashi Yu、Kageyama-Yahara Natsuko、Sakurai Kouhei、Takeuchi Chihiro、Inada Ken-ichi、Shiogama Kazuya、Nagae Genta、Ono Satoshi、Tsuji Yosuke、Niimi Keiko、Fujishiro Mitsuhiro、Aburatani Hiroyuki、Tsutsumi Yutaka、Koike Kazuhiko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 109 号: 12 ページ: 3853-3864

    • DOI

      10.1111/cas.13821

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Integrated molecular profiling of juvenile myelomonocytic leukemia2018

    • 著者名/発表者名
      Murakami N, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Nagae G, Suzuki K, Narita A, Sakaguchi H, Kawashima N, Wang X, Xu Y, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Sanada M, Ito M, Hirayama M, Watanabe A, Ueno T, Kojima S, Aburatani H, Mano H, Miyano S, Ogawa S, Takahashi Y, Muramatsu H
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 131 号: 14 ページ: 1576-1586

    • DOI

      10.1182/blood-2017-07-798157

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Fusion Kinases Identified by Genomic Analyses of Sporadic Microsatellite Instability?High Colorectal Cancers2018

    • 著者名/発表者名
      Sato Kazuhito、Kawazu Masahito、Yamamoto Yoko、Ueno Toshihide、Kojima Shinya、Nagae Genta、Abe Hiroyuki、Soda Manabu、Oga Takafumi、Kohsaka Shinji、Sai Eirin、Yamashita Yoshihiro、Iinuma Hisae、Fukayama Masashi、Aburatani Hiroyuki、Watanabe Toshiaki、Mano Hiroyuki
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research

      巻: 25 号: 1 ページ: 378-389

    • DOI

      10.1158/1078-0432.ccr-18-1574

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of pregnane X receptor underlies metabolic gene alterations in the diabetic kidney2018

    • 著者名/発表者名
      Uchida K, Tanaka Y, Ichikawa H, Watanabe M, Mitani S, Morita K, Fujii H, Ishikawa M, Yoshino G, Okinaga H, Nagae G, Aburatani H, Ikeda Y, Susa T, Tamamori-Adachi M, Fukusato T, Uozaki H, Okazaki T, Iizuka M
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology-Renal Physiology

      巻: 314 号: 4 ページ: F551-F560

    • DOI

      10.1152/ajprenal.00390.2017

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An excess of CYP24A1, lack of CaSR, and a novel lncRNA near the PTH gene characterize an Ectopic PTH-producing tumor2017

    • 著者名/発表者名
      Kosuke Uchida, Yuji Tanaka, Hitoshi Ichikawa, Masato Watanabe, Sachiyo Mitani, Koji Morita, Hiroko Fujii, Mayumi Ishikawa, Gen Yoshino, Hiroko Okinaga, Genta Nagae, Hiroyuki Aburatani, Yoshifumi Ikeda, Takao Susa, Mimi Tamamori-Adachi, Toshio Fukusato, Hiroshi Uozaki, Tomoki Okazaki, Masayoshi Iizuka
    • 雑誌名

      J. Endocr. Soc.

      巻: 1 号: 6 ページ: 691

    • DOI

      10.1210/js.2017-00063

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Distinct molecular profile of diffuse cerebellar gliomas2017

    • 著者名/発表者名
      Nomura M, Mukasa A, Nagae G, Yamamoto S, Tatsuno K, Ueda H, Fukuda S, Umeda T, Suzuki T, Otani R, Kobayashi K, Maruyama T, Tanaka S, Takayanagi S, Nejo T, Takahashi S, Ichimura K, Nakamura T, Muragaki Y, Narita Y, Nagane M, Ueki K, Nishikawa R, Shibahara J, Aburatani H, Saito N
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica

      巻: 134 号: 6 ページ: 941-956

    • DOI

      10.1007/s00401-017-1771-1

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] DNA-friendly Cu(ii)/TEMPO-catalyzed 5-hydroxymethylcytosine-specific oxidation2017

    • 著者名/発表者名
      Matsushita T, Moriyama Y, Nagae G, Aburatani H, Okamoto A
    • 雑誌名

      Chemical Communications

      巻: 53 号: 42 ページ: 5756-5759

    • DOI

      10.1039/c7cc02814h

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genetic and epigenetic stability of oligodendrogliomas at recurrence.2017

    • 著者名/発表者名
      Aihara K, Mukasa A, Nagae G, Nomura M, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Shibahara J, Takahashi M, Momose T, Tanaka S, Takayanagi S, Yanagisawa S, Nejo T, Takahashi S, Omata M, Otani R, Saito K, Narita Y, Nagane M, Nishikawa R, Ueki K, Aburatani H, Saito N
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol Commun.

      巻: 5 号: 1 ページ: 18-18

    • DOI

      10.1186/s40478-017-0422-z

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MeDIP-Seq法:メチルシトシン抗体による免疫沈降法2017

    • 著者名/発表者名
      永江玄太
    • 雑誌名

      実験医学別冊 エピジェネティクス実験スタンダード

      巻: - ページ: 144-151

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 肝癌の分子機構2017

    • 著者名/発表者名
      永江玄太
    • 雑誌名

      がん転移学(上) - 日本臨牀社

      巻: 75 ページ: 186-191

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Base-Resolution Analysis of 5-Hydroxymethylcytosine by One-Pot Bisulfite-Free Chemical Conversion with Peroxotungstate2016

    • 著者名/発表者名
      Hayashi G, Koyama K, Shiota H, Kamio A, Umeda T, Nagae G, Aburatani H, Okamoto A.
    • 雑誌名

      J Am Chem Soc.

      巻: 138(43) ページ: 14178-14181

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Whole genome mutational landscape and characterization of non-coding and structural mutations in liver cancer.2016

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto A et al.
    • 雑誌名

      Nat Genet

      巻: 48 号: 5 ページ: 500-509

    • DOI

      10.1038/ng.3547

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Integrated Multiregional Analysis Proposing a New Model of Colorectal Cancer Evolution.2016

    • 著者名/発表者名
      Uchi R, Takahashi Y, Niida A, Shimamura T, Hirata H, Sugimachi K, Sawada G, Iwaya T, Kurashige J, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Chiba K, Shiraishi Y, Nagae G, et al
    • 雑誌名

      PLoS Genet.

      巻: 12(2)

    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prognostic significance of CpG island methylator phenotype in surgically resected small cell lung carcinoma2016

    • 著者名/発表者名
      Saito Y, Nagae G, Motoi N, Miyauchi E, Ninomiya H, Uehara H, Mun M, Okumura S, Ohyanagi F, Nishio M, Satoh Y, Aburatani H, Ishikawa Y.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 107 号: 3 ページ: 320

    • DOI

      10.1111/cas.12876

    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma.2015

    • 著者名/発表者名
      Kataoka K, Nagata Y, Kitanaka A, Shiraishi Y, Shimamura T, Yasunaga J, Totoki Y, Chiba K, Sato-Otsubo A, Nagae G, et al.
    • 雑誌名

      Nat Genet.

      巻: 47(11) 号: 11 ページ: 1304-15

    • DOI

      10.1038/ng.3415

    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Integrated genetic and epigenetic analysis defines novel molecular subgroups in rhabdomyosarcoma.2015

    • 著者名/発表者名
      Seki M, Nishimura R, Yoshida K, Shimamura T, Shiraishi Y, Sato Y, Kato M, Chiba K, Tanaka H, Hoshino N, Nagae G, Shiozawa Y, Okuno Y, Hosoi H, Tanaka Y, Okita H, Miyachi M, Souzaki R, Taguchi T, Koh K, Hanada R, Kato K, Nomura Y, Akiyama M, Oka A, Igarashi T, Miyano S, Aburatani H, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J.
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: 6 号: 1 ページ: 7557-7557

    • DOI

      10.1038/ncomms8557

    • NAID

      120005623266

    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Age-Dependent Decrease of DNA Hydroxymethylation in Human T Cells2015

    • 著者名/発表者名
      Truong TP, Sakata-Yanagimoto M, Yamada M, Nagae G, Enami T, Nakamoto-Matsubara R, Aburatani H, Chiba S.
    • 雑誌名

      Journal of Clinical and Experimental Hematopathology

      巻: 55 号: 1 ページ: 1-6

    • DOI

      10.3960/jslrt.55.1

    • NAID

      130005083797

    • ISSN
      1346-4280, 1880-9952
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] BRCC3 mutations in myeloid neoplasms.2015

    • 著者名/発表者名
      Huang D, Nagata Y, Grossmann V, Radivoyevitch T, Okuno Y, Nagae G, et al.
    • 雑誌名

      Haematologica.

      巻: 100(8) ページ: 1051-7

    • DOI

      10.3324/haematol.2014.111989

    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Feasibility and clinical usefulness of detecting aberrant methylation in cell-free DNA2018

    • 著者名/発表者名
      Genta Nagae, Satoshi Ohta, Takayoshi Umeda, Yutaka Midorikawa, Hiroyuki Aburatani
    • 学会等名
      The 76th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Methylation diversity among human vascular endothelial cells2017

    • 著者名/発表者名
      Genta Nagae, Youichiro Wada, Ryuichiro Nakato, Takayoshi Umeda, Yuki Katou, Shuichi Tsutsumi, Naoki Osato, Yasuharu Kanki, Mika Kobayashi, Akashi Izumi-Taguchi, Yutaka Saito, Toutai Mitsuyama, Hiroshi Kimura, Katsuhiko Shirahige, Hiroyuki Aburatani
    • 学会等名
      The 12th International Workshop on Advanced Genomics
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Comprehensive profiling of hepatoblastoma revealed the clinically useful methylation patterns and the ectopic enhancers2017

    • 著者名/発表者名
      Genta Nagae, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Clare Renard-Guillet, Takayoshi Umeda, Shuichi Tsutsumi, Masashi Fujita, Hidewaki Nakagawa, Eiso Hiyama, Hiroyuki Aburatani
    • 学会等名
      第72回藤原セミナー「細胞社会を支えるエピゲノムの塑造と破綻の分子機構」
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Comprehensive profiling of hepatoblastoma revealed the clinically useful methylation patterns and the ectopic enhancers2017

    • 著者名/発表者名
      Genta Nagae, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Clare Renard-Guillet, Takayoshi Umeda, Shuichi Tsutsumi, Masashi Fujita, Hidewaki Nakagawa, Eiso Hiyama, Hiroyuki Aburatani
    • 学会等名
      The 76th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] TET1 upregulation promotes oncogenic phenotype through aberrant enhancer hydroxymethylation in hepatocellular carcinoma2016

    • 著者名/発表者名
      Genta Nagae, Kiyokazu Shirai, Motoaki Seki, Yotaro Kudo, Asuka Kamio, Takanori Fujita, Yutaka Midorikawa, Keisuke Tateishi, Masao Ichinose, Hiroyuki Aburatani
    • 学会等名
      第41回内藤カンファランス がんの多様性・可塑性と治療抵抗性
    • 発表場所
      シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ(北海道)
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Enhancer dysregulation in hepatocellular carcinoma2016

    • 著者名/発表者名
      Genta Nagae, Hiroyuki Aburatani
    • 学会等名
      The 12th JSH Single Topic Conference Hepatocellular carcinoma
    • 発表場所
      ホテル日航金沢(石川県)
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Enhancer dysregulation in hepatocellular carcinoma2016

    • 著者名/発表者名
      Genta Nagae, Claire Renard-Guillet, Kenji Tatsuno, Shogo Yamamoto, Hiroki Ueda, Akimasa Hayashi, Naohiro Makise, Yutaka Midorikawa, Hidewaki Nakagawa, Tatsuhiro Shibata, Hiroyuki Aburatani
    • 学会等名
      The 75th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肝がんにおけるエンハンサー領域のエピゲノム異常2015

    • 著者名/発表者名
      永江玄太、Renard-Guillet Claire、辰野健二、山本尚吾、上田宏生、林玲匡、緑川泰、中川英刀、柴田龍弘、油谷浩幸
    • 学会等名
      第74回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2015-10-09
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] TET1の発現上昇はエンハンサー領域の異常ヒドロキシメチル化を介して肝細胞癌の悪性形質を促進する2015

    • 著者名/発表者名
      永江玄太、白井聖一、関元昭、工藤洋太郎、神尾明日香、緑川泰、立石敬介、一瀬雅夫、油谷浩幸
    • 学会等名
      第9回エピジェネティクス研究会
    • 発表場所
      学術総合センター(東京都)
    • 年月日
      2015-05-25
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] TET1 promotes malignant characteristics by aberrant enhancer hydroxymethylation in hepatocellular carcinoma.2015

    • 著者名/発表者名
      Nagae G, Shirai K, Seki M, Kamio A, Midorikawa Y, Tateishi K, Ichinose M, Aburatani H.
    • 学会等名
      Keystone Symposia, DNA methylation
    • 発表場所
      Keystone, USA
    • 年月日
      2015-04-01
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [備考] 東京大学先端科学技術研究センター ゲノムサイエンス分野

    • URL

      http://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書 2015 実施状況報告書
  • [備考] 東京大学先端科学技術研究センター

    • URL

      http://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/index_ja.html

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書
  • [備考] 東京大学先端科学技術研究センター

    • URL

      http://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/research/people/staff-nagae_genta_ja.html

    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2015-04-16   更新日: 2020-03-30  

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