新規細胞移植モデルの確立を目指した肝幹細胞の分化・増殖機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K08988
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (30372444)
• 研究分担者: 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692) ; 渡辺 守 (渡邉 守) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 連携研究者: 紙谷 聡英 東海大学, 医学部, 准教授 (30321904)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 再生医学 / 発生・分化 / 細胞移植 / 肝疾患治療 / iPS細胞

研究成果の概要

研究代表者らは、細胞表面抗原によって濃縮したマウス肝幹・前駆細胞を用いて、その分化と増殖の分子機構を解析し、目的分子の発現を調節した移植系を用いて、肝幹・前駆細胞による細胞移植効率の向上を図る研究を行った。
その結果、MT1-MMPを介したシグナル伝達により、肝幹・前駆細胞由来の胆管の管腔形成が促進されること、EGFシグナル制御との相関によって、肝細胞への分化が抑制されることが示された。また、BMP-4は肝幹・前駆細胞の増殖を負に制御することが示された。
本研究の成果は、将来の自己由来幹細胞を用いた肝再生医学の進歩に貢献しうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of interferon-based and -free therapy on early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, Sato A, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Kaneko S, Otani S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Nouchi T, Sakai H, Tomita M, Watanabe M
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 67 号: 5 ページ: 933-939
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ITPA gene variation and ribavirin-induced anemia in patients with genotype 2 chronic hepatitis C treated with sofosbuvir plus ribavirin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nagata H, Nakagawa M, Kakinuma S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Otani S, Kaneko S, Miyoshi M, Tsunoda T, Asano Y, Sato A, Itsui Y, Azuma S, Nouchi T, Furumoto Y, Asano T, Chuganji Y, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1212-1218
  • DOI: 10.1111/hepr.12867
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatic IFNL4 expression is associated with non-response to interferonbased therapy through the regulation of basal interferon-stimulated gene expression in chronic hepatitis C patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Nakagawa M, Nitta S, Otani S, Nagata H, Kaneko S, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka Y, Iijima S, Tsuchiya K, Izumi N, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: in press 号: 7 ページ: 1241-1247
  • DOI: 10.1002/jmv.24763
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human induced pluripotent stem cell-derived hepatic cell line as a new model for host interaction with hepatitis B virus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Kakinuma S, Asahina Y, Kamiya A, Miyoshi M, Tsunoda T, Nitta S, Asano Y, Nagata H, Otani S, Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Nakauchi H, Iwamoto M, Watashi K, Wakita T, Sugiyama M, Mizokami M, Shimotohno K, Watanabe M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: ６ 号: 1 ページ: 29358-29358
  • DOI: 10.1038/srep29358
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bone Morphogenetic Protein-4 Modulates Proliferation and Terminal Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto F, Kakinuma S, Miyoshi M, Tsunoda T, Kaneko S, Sato A, Asano Y, Otani S, Azuma S, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 941-952
  • DOI: 10.1111/hepr.12823
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive analyses of mutations and hepatitis B virus integration in hepatocellular carcinoma with clinicopathological features. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Tanaka S, Kakinuma S, Murakawa M, Sayuri Nitta S, Watanabe T, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nagata H, Kaneko S, Tasaka-Fujita M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Itsui Y, Nakagawa M, Tanabe M, Takano S, Fukasawa M, Sakamoto M, Maekawa S, Enomoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 51 号: 5 ページ: 473-486
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1126-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial measurement of Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein is useful for predicting liver fibrosis and the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients treated with IFN-based and IFN-free therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagata H, Nakagawa M, Nishimura-Sakurai Y, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Kaneko S, Goto F, Otani S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Seishin Azuma S, Kakinuma S, Tojo N, Tohda T, Asahina Y, Watanabe M, the Ochanomizu Liver Conference Study Group.
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 10 号: 6 ページ: 956-964
  • DOI: 10.1007/s12072-016-9754-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Matrix Metalloproteinase-14 Mediates Formation of Bile Ducts and Hepatic Maturation of Fetal Hepatic Progenitor Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otani S, Kakinuma S, Kamiya A, Goto F, Kaneko S, Miyoshi M, Tsunoda T, Asano Y, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Nakata T, Okamoto R, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Asahina Y, Yamaguchi T, Koshikawa N, Seiki M, Nakauchi H, Watanabe M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 469 号: 4 ページ: 1062-1068
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.105
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of additional radiofrequency ablation after transcatheter arterial chemoembolization for intermediate hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuma S, Asahina Y, Nishimura-Sakurai Y, Kakinuma S, Kaneko S, Nagata H, Goto F, Ootani S, Kawai-Kitahata F, Taniguchi M, Murakawa M, Watanabe T, Tasaka-Fujita M, Itsui Y, Nakagawa M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Heptol Res 巻: 46 号: 4 ページ: 312-9
  • DOI: 10.1111/hepr.12566
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of IFN resistance in newly established genotype 1b HCV cell culture system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Tasaka-Fujita M, Nakagawa M, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Goto F, Nagata H, Kaneko S, Nitta S, Murakawa M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Itsui Y, Mori K, Yagi S, Kakinuma S, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Clin Transl Hepatol 巻: 4 号: 1 ページ: 5-11
  • DOI: 10.14218/jcth.2015.00047
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1075-84
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ゲノム編集ヒトiPS 細胞による疾患モデルを用いた先天性肝線維症の病態メカニズムの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田知之、柿沼 晴、渡辺 守
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] ヒトiPS 細胞由来肝細胞系譜細胞を用いたB 型肝炎ウイルス感染への宿主自然免疫応答の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金子 俊、柿沼 晴、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] ゲノム編集ヒトiPS 細胞由来胆管様細胞を利用した先天性肝線維症の病態解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、角田知之、朝比奈靖浩、渡辺 守、他
  • 学会等名: 第24回肝細胞研究会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来間葉系譜細胞とヒトiPS 細胞由来肝前駆様細胞との細胞間相互作用の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三好正人、柿沼 晴、渡辺 守
  • 学会等名: JDDW 2017（第21回日本肝臓学会大会）
• [学会発表] A novel culture model for coinfection of hepatitis B and hepatitis C viruses using human induced pluripotent stem cell-derived hepatic cells for analyses of changes in host-innate immune responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Kakinuma S, Asahina Y, Watanabe M, et al.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of an early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients treated with All-Oral DAAs - propensity score-matched analysis of a prospective database - (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Asahina Y, Kakinuma S, Watanabe M, et al.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-14 の肝前駆細胞分化における機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大谷賢志、柿沼 晴、渡辺 守
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞におけるBone Morphogenetic Protein-4 の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 後藤文男、柿沼 晴、大谷賢志、角田知之、三好正人、浅野 侑、金子 俊、井津井靖浩、中川美奈、東正新、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市）
• [学会発表] Bone Morphogenetic Protein-4 による肝幹/ 前駆細胞の増殖と終末分化の調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、後藤文男、角田知之、三好正人、大谷賢志、浅野 侑、金子 俊、東 正新、渡辺 守
  • 学会等名: 第23回肝細胞研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪府大阪市）
• [学会発表] HBV 排除にむけたヒトiPS 細胞由来肝細胞系譜細胞を用いた培養系の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子 俊、柿沼 晴、朝比奈靖浩
  • 学会等名: JDDW2016（第24回日本消化器関連学会週間）
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
• [学会発表] Genetically modified human induced pluripotent stem cell-derived hepatic progenitor-like cell lines as a model for interaction between hepatitis B virus and host cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shun Kaneko, Sei Kakinuma, Yasuhiro Asahina, Akihide Kamiya, Masato Miyoshi, Tomoyuki Tsunoda, Sayuri Nitta, Ayako Sato, Yu Asano, Hiroko Nagata, Satoshi Otani, Fukiko Kawai-Kitahata, Miyako Murakawa, Yasuhiro Itsui, Mina Nakagawa, Seishin Azuma, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2016
  • 発表場所: Boston（USA）
  • 国際学会
• [学会発表] Human induced pluripotent stem cell-derived hepatic progenitor-like cells and hepatocyte-like cells as a model for interaction between hepatitis B virus and host cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Kakinuma S, Asahina Y, Kamiya S, Nitta S, Tsunoda T, Miyoshi M, Nagata H, Goto F, Otani S, Murakawa M, Kitahata-Kawai F, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Watanabe M.
  • 学会等名: The American Association for the Study of Liver Diseases, The Liver Meeting 2015
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-14を介した肝幹/前駆細胞の分化調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、大谷賢志、渡辺 守
  • 学会等名: JDDW 2015
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-14 による肝幹/前駆細胞の分化・成熟化の調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、大谷賢志、紙谷聡英、後藤文男、金子 俊、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第22回肝細胞研究会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（島根県米子市）
  • 年月日: 2015-06-04
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞におけるMatrix Metalloproteinase-14による分化調節機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大谷賢志、柿沼 晴、後藤文男、紙谷聡英、櫻井 幸、井津井康浩、東 正新、中川美奈、朝比奈靖浩、坂 本直哉、中内啓光、渡辺 守
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase (MMP)-14 regulates the differentiation of hepatic stem/progenitor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Otani S, Kakinuma S, Watanabe M.
  • 学会等名: The 3rd Japanese Society of Gastroenterology International Topic Conference
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-24
  • 国際学会