非古典的Wntシグナルを介した肝幹・前駆細胞の分化調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K08989
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 東 正新 (陳正新) 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (10376783)
• 研究分担者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (30372444) ; 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692) ; 渡辺 守 (渡邉 守) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 幹細胞 / 発生・分化 / 再生医学 / 肝疾患治療 / シグナル調節

研究成果の概要

研究代表者らは、マウス肝幹・前駆細胞及びヒトiPS細胞由来肝幹・前駆細胞を用いて、Wnt5aシグナルと関連する分化と増殖の分子機構を解析する研究を行った。
スクリーニングを行った結果、Bone morphogenetic protein-4 (BMP-4)を候補シグナルとして抽出した。BMP-4を介したシグナル伝達により、肝幹・前駆細胞由来の増殖が抑制されること、胆管の管腔形成が抑制されること、肝細胞への成熟化が促進されることが示された。また、MMP-14は肝前駆細胞から胆管管腔構造を形成する過程を正に制御することが示された。本研究の成果は、肝再生医学の進歩に貢献しうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of interferon-based and -free therapy on early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, Sato A, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Kaneko S, Otani S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Nouchi T, Sakai H, Tomita M, Watanabe M
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 67 号: 5 ページ: 933-939
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic IFNL4 expression is associated with non-response to interferonbased therapy through the regulation of basal interferon-stimulated gene expression in chronic hepatitis C patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Nakagawa M, Nitta S, Otani S, Nagata H, Kaneko S, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka Y, Iijima S, Tsuchiya K, Izumi N, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: in press 号: 7 ページ: 1241-1247
  • DOI: 10.1002/jmv.24763
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ITPA gene variation and ribavirin-induced anemia in patients with genotype 2 chronic hepatitis C treated with sofosbuvir plus ribavirin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nagata H, Nakagawa M, Kakinuma S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Otani S, Kaneko S, Miyoshi M, Tsunoda T, Asano Y, Sato A, Itsui Y, Azuma S, Nouchi T, Furumoto Y, Asano T, Chuganji Y, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1212-1218
  • DOI: 10.1111/hepr.12867
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bone Morphogenetic Protein-4 Modulates Proliferation and Terminal Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto F, Kakinuma S, Miyoshi M, Tsunoda T, Kaneko S, Sato A, Asano Y, Otani S, Azuma S, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 941-952
  • DOI: 10.1111/hepr.12823
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human induced pluripotent stem cell-derived hepatic cell line as a new model for host interaction with hepatitis B virus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Kakinuma S, Asahina Y, Kamiya A, Miyoshi M, Tsunoda T, Nitta S, Asano Y, Nagata H, Otani S, Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Nakauchi H, Iwamoto M, Watashi K, Wakita T, Sugiyama M, Mizokami M, Shimotohno K, Watanabe M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: ６ 号: 1 ページ: 29358-29358
  • DOI: 10.1038/srep29358
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive analyses of mutations and hepatitis B virus integration in hepatocellular carcinoma with clinicopathological features. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Tanaka S, Kakinuma S, Murakawa M, Sayuri Nitta S, Watanabe T, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nagata H, Kaneko S, Tasaka-Fujita M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Itsui Y, Nakagawa M, Tanabe M, Takano S, Fukasawa M, Sakamoto M, Maekawa S, Enomoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 51 号: 5 ページ: 473-486
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1126-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial measurement of Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein is useful for predicting liver fibrosis and the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients treated with IFN-based and IFN-free therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagata H, Nakagawa M, Nishimura-Sakurai Y, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Kaneko S, Goto F, Otani S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Seishin Azuma S, Kakinuma S, Tojo N, Tohda T, Asahina Y, Watanabe M, the Ochanomizu Liver Conference Study Group.
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 10 号: 6 ページ: 956-964
  • DOI: 10.1007/s12072-016-9754-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Matrix Metalloproteinase-14 Mediates Formation of Bile Ducts and Hepatic Maturation of Fetal Hepatic Progenitor Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otani S, Kakinuma S, Kamiya A, Goto F, Kaneko S, Miyoshi M, Tsunoda T, Asano Y, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Nakata T, Okamoto R, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Asahina Y, Yamaguchi T, Koshikawa N, Seiki M, Nakauchi H, Watanabe M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 469 号: 4 ページ: 1062-1068
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.105
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of additional radiofrequency ablation after transcatheter arterial chemoembolization for intermediate hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuma S, Asahina Y, Nishimura-Sakurai Y, Kakinuma S, Kaneko S, Nagata H, Goto F, Ootani S, Kawai-Kitahata F, Taniguchi M, Murakawa M, Watanabe T, Tasaka-Fujita M, Itsui Y, Nakagawa M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Heptol Res 巻: 46 号: 4 ページ: 312-9
  • DOI: 10.1111/hepr.12566
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of IFN resistance in newly established genotype 1b HCV cell culture system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Tasaka-Fujita M, Nakagawa M, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Goto F, Nagata H, Kaneko S, Nitta S, Murakawa M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Itsui Y, Mori K, Yagi S, Kakinuma S, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Clin Transl Hepatol 巻: 4 号: 1 ページ: 5-11
  • DOI: 10.14218/jcth.2015.00047
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1075-84
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] NAFLD由来肝細胞癌の囲い込みにおける糖尿病性網膜症診断の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Genetic differences in hepatocellular carcinoma among chronic persistent hepatitis B virus infection with or without viral suppression and prior hepatitis B virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Kakinuma S, Azuma S, Watanabe M, et al.
  • 学会等名: EASL The International Liver Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] LHX2発現によるヒトiPS 由来間葉系細胞の機能調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三好正人、柿沼 晴、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守、他
  • 学会等名: 第24回肝細胞研究会
• [学会発表] Diabetic retinopathy as a risk factor associated with development of hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Azuma S, Asahina Y, Kakinuma S, Azuma K, Watanabe M
  • 学会等名: APDW2017
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝臓系譜細胞による病態モデルの作成と先天性肝線維症の病態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田知之、柿沼 晴、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守、他
  • 学会等名: 第54回日本消化器免疫学会総会
• [学会発表] A novel culture model for coinfection of hepatitis B and hepatitis C viruses using human induced pluripotent stem cell-derived hepatic cells for analyses of changes in host-innate immune responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Kakinuma S, Asahina Y, Azuma S, Watanabe M, et al.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A new model for studying interaction between hepatitis B virus and host cells derived from human induced pluripotent stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Kakinuma S, Asahina Y, Kamiya A, Nitta S, Tsunoda T, Miyoshi M, Asano Y, Nagata H , Goto F, Otani S, Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Watanabe M.
  • 学会等名: EASL, The International Liver Congress 2016
  • 発表場所: Barcelona（Spain）
  • 国際学会
• [学会発表] Intermediate HCCに対する治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 東 正新、朝比奈靖浩、櫻井 幸、井津井康浩、三好正人、井上恵美、浅野 侑、金子 俊、永田紘子、後藤文男、大谷賢志、北畑富貴子、新田沙由梨、村川美也子、中川美奈、柿沼 晴、渡辺 守.
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞におけるBone Morphogenetic Protein-4 の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 後藤文男、柿沼 晴、大谷賢志、角田知之、三好正人、浅野侑、金子 俊、井津井靖浩、中川美奈、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市）
• [学会発表] BMP-4 による肝幹/前駆細胞の増殖と終末分化の制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、後藤文男、大谷賢志、角田知之、三好正人、東 正新、金子 俊、浅野 侑、永田紘子、北畑富貴子、村川美也子、新田沙由梨、井津井康浩、中川美奈、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • 学会等名: JDDW2016（第24回日本消化器関連学会週間）
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
• [学会発表] Human induced pluripotent stem cell-derived hepatic progenitor-like cells and hepatocyte-like cells as a model for interaction between hepatitis B virus and host cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Kakinuma S, Asahina Y, Kamiya A, Nitta S, Tsunoda T, Miyoshi M, Nagata H, Goto F, Otani S, Murakawa M, Kawai-Kitahata F, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Watanabe M.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases, The Liver Meeting 2015
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] 2015265372 Intermediate stage以後および肝機能不良の肝癌の治療選択と予後: Intermediate HCCに対する局所治療併用効果の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 東 正新, 朝比奈 靖浩, 渡辺 守
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞におけるMatrix Metalloproteinase-14による分化調節機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大谷 賢志, 柿沼 晴, 後藤 文男, 紙谷 聡英, 櫻井 幸, 井津井 康浩, 東 正新, 中川 美奈, 朝比奈 靖浩, 坂本 直哉, 中内 啓光, 渡辺 守
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Gene alterations in tert promoter, CTNNB1, and TP53 are closely associated with development and prognosis of hepatocellular carcinoma: comprehensive analyses by next generation sequencing technology. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Kaneko S, Nagata H, Goto F, Otani S, Taniguchi M, Murakawa M, Nitta S, Watanabe T, Tasaka-Fujita M, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka S, Tanabe M, Enomoto N, Watanabe M.
  • 学会等名: European Association of the Study of Liver Disease, 50th The International liver congress
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2015-04-22
  • 国際学会