肝細胞癌における表面抗原発現パターンに基づいた癌幹細胞標的新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K08992
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 大石 尚毅 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (20507040)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 上皮間葉系移行 / ヒストン修飾タンパク阻害薬 / DNAメチル化制御タンパク阻害薬 / 癌幹細胞 / HDAC阻害剤 / DNMT阻害剤 / EpCAM / CD133 / CD56

研究成果の概要

肝細胞癌において上皮間葉系移行が癌幹細胞に与える影響を評価し、新規治療法の解明を行った。上皮性肝細胞癌ではEpCAMとCD133が高発現し、ヒストン修飾蛋白であるHDAC1の活性化が予後不良であった。一方、間葉性肝細胞癌ではCD56とCD90が高発現し、DNAメチル化制御蛋白であるDNMT1及びDNMT3bの活性化が予後不良であった。上皮性肝細胞癌ではHDAC阻害剤が抗腫瘍効果を示し、間葉性肝細胞癌ではDNMT阻害剤が抗腫瘍効果を示した。上皮性肝細胞群では、DNA作用型抗がん剤との併用でHDAC1阻害薬との相乗効果がみられ、肝細胞がんに対する新たな治療戦略となる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatitis B virus X protein induces hepatic stem cell-like features in hepatocellular carcinoma by activating KDM5B. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Oishi N, Shimakami T, Yamashita T, Honda M, Murakami S, Kaneko S.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 23 号: 18 ページ: 3252-3261
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i18.3252
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sorafenib suppresses extrahepatic metastasis de novo in hepatocellular carcinoma through inhibition of mesenchymal cancer stem cells characterized by the expression of CD90. (2017)
  • 著者名/発表者名: 5.Yoshida M, Yamashita T, Okada H, Oishi N, Nio K, Hayashi T, Nomura Y, Hayashi T, Asahina Y, Ohwada M, Sunagozaka H, Takatori H, Colombo F, Porretti L, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Scientific Reports. 巻: 12;7(1) 号: 1 ページ: 11292-11292
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11848-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Defeating EpCAM(+) liver cancer stem cells by targeting chromatin remodeling enzyme CHD4 in human hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nio K, Yamashita T, Okada H, Kondo M, Hayashi T, Hara Y, Nomura Y, Zeng SS, Yoshida M, Hayashi T, Sunagozaka H, Oishi N, Honda M, Kaneko S
  • 雑誌名: J. Hepatology 巻: 5 号: 5 ページ: 1164-72
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.06.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TSU-68 ameliorates hepatocellular carcinoma growth by inhibiting microenvironmental platelet-derived growth factor signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Yamashita T, Oishi N, Nio K, Hayashi T, Nomura Y, Yoshida M, Hayashi T, Hashiba T, Asahina Y, Kondo M, Okada H, Sunagozaka H, Honda M, Kaneko S
  • 雑誌名: Anticancer R. 巻: 3 ページ: 1423-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 幹細胞および上皮間葉系移行表面抗原による予後不良肝癌の同定とEpCAM発現調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大石尚毅、山下太郎、金子周一
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 千葉県
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] HNF4AはEOB-MRI肝細胞相高信号のHCCにおいて成熟肝細胞様の特徴を維持に重要である。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大石尚毅、山下太郎、金子周一
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] トランスクリプトーム解析による予後不良肝癌の病態と治療標的の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大石尚毅
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本(熊本県熊本市)
  • 年月日: 2015-05-21
• [図書] 肝内胆管癌の遺伝子発現による分類 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大石尚毅
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: アークメディア