B型慢性肝疾患におけるインターフェロン抵抗性メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 15K09002
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 柘植 雅貴 広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 助教 (50448263)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: B型肝炎ウイルス / 遺伝子発現 / インターフェロン / 治療抵抗性

研究成果の概要

B型肝炎ウイルス（HBV）感染では感染したHBVの遺伝子型により、細胞内の遺伝子発現への影響が異なり、その相違がインターフェロン(IFN)反応性や病態に関与していると推察されることから、本研究では、HBV感染細胞における遺伝子発現解析を行い、HBV遺伝子型による遺伝子発現変化の違いや発現変化した遺伝子とHBV関連蛋白との関連性を解析した。その結果、感染したHBVの遺伝子型によって発現変化の程度が異なる遺伝子が存在することが明らかとなった。さらに、HBVによって発現が誘導される遺伝子を解析した結果、HBxやHBs蛋白により転写制御され、IFN抵抗性に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Combinational use of (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Nishiguchi S, Enomoto H, Kang JH, Tanaka Y, Shinkai N, Kurosaki M, Enomoto M, Kanda T, Yokosuka O, Yatsuhashi H, Nagaoka S, Okuse C, Kagawa T, Mine T, Takaguchi K, Saito S, Hino K, Ikeda F, Sakisaka S, Morihara D, Miyase S, Tsuge M, Chayama K, Hiramatsu N, Suzuki Y, Murata K, Tanaka E
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 2 ページ: 247-257
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1360-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a novel site-specific pegylated interferon beta for antiviral therapy for chronic hepatitis B. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Uchida T, Hiraga N, Kan H, Makokha GN, Abe-Chayama H, Miki D, Imamura M, Ochi H, Hayes CN, Shimozono R, Iwamura T, Narumi H, Suzuki T, Kainoh M, Taniguchi T, Chayama K.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 61-61
  • DOI: 10.1128/aac.00183-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persistent loss of HBV markers in serum without cellular immunity by combination of PEG-IFN plus ETV therapy in humanized mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Imamura M, Hayes CN, Hiraga N, Kan H, Tsuge M, Abe-Chayama H, Zhang Y, Makokha GN, Aikata H, Miki D, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Chayama K
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 61 号: 9
  • DOI: 10.1128/aac.00725-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of humanized cDNA-uPA/SCID mice for the study of hepatitis B virus and hepatitis C virus virology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Imamura M, Kan H, Hiraga N, Hayes CN, Tsuge M, Abe-Chayama H, Aikata H, Makokha GN, Miki D, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gen Virol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1040-1047
  • DOI: 10.1099/jgv.0.000726
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relationship between HBcrAg and HBV reinfection in HBV related post-liver transplantation patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Urabe A, Imamura M, Tsuge M, Kan H, Fujino H, Fukuhara T, Masaki K, Kobayashi T, Ono A, Nakahara T, Kawaoka T, Hiramatsu A, Kawakami Y, Aikata H, Hayes CN, Maki N, Ohdan H, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 52 号: 3 ページ: 366-375
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1240-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The prognosis of hepatitis B inactive carriers in Japan: a multicenter prospective study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taida T., Arai M., Kanda T., Hige S., Ueno Y., Imazeki F., Izumi N., Tanaka E., Shinkai N., Yoshioka K., Nakamoto Y., Nishiguchi S., Tsuge M., Abe M., Sata M., Yatsuhashi H., Ido A., Kita K., Azemoto R., Kitsukawa Y., Goto N. and Yokosuka O.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 52 号: 1 ページ: 113-122
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1229-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elimination of HCV via a non-ISG-mediated mechanism by vaniprevir andBMS-788329 combination therapy in human hepatocyte chimeric mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Hiraga N, Imamura M, Yoshimi S, Kan H, Miyaki E, Tsuge M, Abe H, Hayes CN, Aikata H, Ishida Y, Tateno C, Ellis JD, Chayama K.
  • 雑誌名: Virus Res. 巻: 213 号: 1 ページ: 62-68
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2015.09.038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antiviral effects of anti-HBs immunoglobulin and vaccine on HBs antigen seroclearance for chronic hepatitis B infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Hiraga N, Uchida T, Kan H, Miyaki E, Masaki K, Ono A, Nakahara T, Abe-Chayama H, Zhang Y, Naswa MG, Kawaoka T, Miki D, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: In press 号: 11 ページ: 1073-1080
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1189-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B型慢性肝炎に対するペグインターフェロンα-2a投与後に発症した慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーの1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: Naito H., Takeda I., Segawa A., Tsuge M., Maruyama H. and Matsumoto M.
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 56 号: 10 ページ: 672-677
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-000888
  • NAID: 130005250055
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] de novo B型肝炎のインパクト (2016)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、茶山一彰
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 258 ページ: 1144-1146
• [雑誌論文] Improvement of renal dysfunction in a patient with HCV-related liver cirrhosis by daclatasvir and asunaprevir combination therapy: A case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Hiramatsu A, Shinohara F, Nakano N, Nakamura Y, Hatooka M, Morio K, Morio R, Kan H, Fujino H, Uchida T, Kobayashi T, Fukuhara T, Masaki K, Nakahara T, Ono A, Nagaoki Y, Miki D, Kawaoka T, Hiraga N, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 944-948
  • DOI: 10.1111/hepr.12629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiviral effects of anti-HBs immunoglobulin and vaccine on HBs antigen seroclearance for chronic hepatitis B infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Hiraga N, Uchida T, Kan H, Miyaki E, Masaki K, Ono A, Nakahara T, Abe-Chayama H, Zhang Y, Naswa MG, Kawaoka T, Miki D, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors associated with the effect of interferon-alpha sequential therapy in order to discontinue nucleoside/nucleotide analog treatment in patients with chronic hepatitis B. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A., Yatsuhashi H., Nagaoka S., Suzuki Y., Hosaka T., Tsuge M., Chayama K., Kanda T., Yokosuka O., Nishiguchi S., Saito M., Miyase S., Kang J.H., Shinkai N., Tanaka Y., Umemura T. and Tanaka E.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 45 号: 12 ページ: 1195-1202
  • DOI: 10.1111/hepr.12488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in serum microRNA profiles in hepatitis B and C virus infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu S, Hayes CN, Tsuge M, Miki D, Akiyama R, Abe H, Ochi H, Hiraga N, Imamura M, Takahashi S, Aikata H, Kawaoka T, Kawakami Y, Ohishi W, Chayama K.
  • 雑誌名: J Infect. 巻: 70 号: 3 ページ: 273-287
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2014.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Cytotoxic T Lymphocyte-Mediated Acute Liver Failure and Rescue by Immunoglobulin in Human Hepatocyte Transplant TK-NOG Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uchida T., Hiraga N., Imamura M., Tsuge M., Abe H., Hayes C.N., Aikata H., Ishida Y., Tateno C., Yoshizato K., Ohdan H., Murakami K. and Chayama K.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 89 号: 19 ページ: 10087-96
  • DOI: 10.1128/jvi.01126-15
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human microRNA hsa-miR-1231 suppresses hepatitis B virus replication by targeting core mRNA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kohno T, Tsuge M, Murakami E, Hiraga N, Abe H, Miki D, Imamura M, Ochi H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 21 号: 4 ページ: 369-375
  • DOI: 10.3851/imp2777
  • 査読あり
• [学会発表] 1.B型肝炎ウイルス（HBV）感染に伴う肝細胞内IL8発現亢進と細胞内インターフェロン反応性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柘植 雅貴、内田宅郎、茶山一彰
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 2.B型慢性肝疾患に対するエンテカビル治療と血清サイトカインの変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柘植 雅貴、栗原美緒、茶山一彰
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 3.核酸アナログ治療併用の有無によるインターフェロン治療効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、川上由育、茶山一彰
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学大会
• [学会発表] 4.Hepatitis B virus up-regulates IL8 expression via endoplasmic reticulum stress and leads to suppress interferon responsiveness. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Hiraga N, Uchida T, Murakami E, Abe-Chayama H, Miki D, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Hayes CN, Chayama K
  • 学会等名: AASLD（米国肝臓学会）2017
  • 国際学会
• [学会発表] 5.核酸アナログ治療例に対するペグインターフェロン治療とHBs低下に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、川上由育、内川慎介、児玉健一郎、西田祐乃、稲垣有希、盛生 慶、中原隆志、村上英介、河岡友和、平松 憲、今村道雄、相方 浩、川上広育、茶山一彰
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス感染に伴うヒト肝細胞内遺伝子の発現変化の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柘植 雅貴、平賀伸彦、茶山一彰
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 千葉県幕張
• [学会発表] 核酸アナログ投与B型慢性肝炎症例に対するHBIG投与の有効性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柘植 雅貴、川上由育、茶山一彰
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 千葉県幕張
• [学会発表] HBV genotypeに伴う核酸アナログ感受性に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柘植 雅貴、村上英介、茶山 一彰
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] ヒト肝細胞キメラマウスを用いたB型肝炎ウイルス遺伝子型による感染肝細胞内遺伝子発現変化の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、内田宅郎、菅宏美、阿部弘美、三木大樹、河岡友和、平賀伸彦、今村道雄、相方浩、越智秀典、茶山一彰
  • 学会等名: 第12回広島肝臓プロジェクト研究センターシンポジウム
  • 発表場所: 広島県広島市
• [学会発表] 核酸アナログ先行投与によるインターフェロン反応性の改善 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、森奈美、長沖祐子、河岡友和、平松憲、今村道雄、川上由育、相方浩、辻恵二、川上広育、茶山一彰
  • 学会等名: DDW2016
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
• [学会発表] ヒト肝細胞キメラマウスを用いたB型肝炎ウイルス遺伝子型による感染肝細胞内遺伝子発現変化の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、平賀伸彦、内田宅郎、菅宏美、阿部弘美、三木大樹、河岡友和、今村道雄、相方浩、越智秀典、茶山一彰
  • 学会等名: 臨床分子医学会2016
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] Evaluation of antiviral effects of a novel site-specific pegylated interferon beta using humanized mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Masataka Tsuge, Takuro Uchida, Hiromi Kan, Hiromi Abe, Daiki Miki, Michio Imamura, Hidenori Ochi, C Nelson Hayes, Reiko Shimozono, Tomokatsu Iwamura, Hideki Narumi, Tomohiko Suzuki, Mie Kainoh, Tadatsugu Taniguchi, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: AASLD2016
  • 発表場所: 米国、ボストン
  • 国際学会
• [学会発表] HBV RNA量を用いた核酸アナログ中止後再燃予測 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、川上広育、茶山一彰
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会西部会（パネルディスカッション）
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] Difference of intracellular responses by HBV genotype A and C infection in humanized mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Masataka Tsuge, Nobuhiko Hiraga, Hiromi Abe, Daiki Miki, Michio Imamura, Hidenori Ochi, C Nelson Hayes, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: AASLD2016（ポスター）
  • 発表場所: 米国（サンフランシスコ）
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] B型肝炎治療の現状 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴
  • 学会等名: JDDW 2015（ランチョンセミナー）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] HBV genotype C感染例におけるHBs抗原消失に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、村上英介、茶山一彰
  • 学会等名: JDDW 2015（ワークショップ）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] HBV genotypeと核酸アナログの抗ウイルス効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柘植 雅貴、村上英介、平賀 伸彦、阿部弘美、今村 道雄、秋田智之 、田中純子 、茶山 一彰
  • 学会等名: 第11回広島肝臓プロジェクト研究センターシンポジウム（一般演題）
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] HBV感染に伴うmicroRNA発現変化と miRNAによるHBV複製制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、平賀伸彦、村上英介、阿部弘美、三木大樹、河岡友和、平松 憲、今村道雄、川上由育、相方 浩、越智秀典、茶山一彰
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会（一般演題）
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] 核酸アナログ中止例における HBVコア蛋白のアミノ酸変異に関する解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上英介、柘植雅貴、内田宅郎、菅 宏美、柾木慶一、本田洋士、中原隆志、大野敦司、平賀伸彦、河岡友和、平松 憲、今村道雄、相方 浩、茶山一彰、川上広育
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会（一般演題）
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] 当院におけるHBVキャリアのHBs抗原陰性化と肝発癌に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上英介、柘植雅貴、茶山一彰
  • 学会等名: 第101回日本消化病学会総会（シンポジウム）
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-16
• [学会発表] 核酸アナログ先行投与によるインターフェロン反応性の変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柘植雅貴、平賀伸彦、茶山一彰
  • 学会等名: 第101回日本消化病学会総会（ワークショップ）
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-14
• [産業財産権] 高力価のB型肝炎ウイルスを産生する細胞およびその作製方法 (2015)
  • 発明者名: 柘植雅貴、茶山一彰
  • 権利者名: 柘植雅貴、茶山一彰
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-04-10