C型肝炎ウイルスによる炎症に起因する肝発癌および癌進展機序とPKRの役割

• 研究課題/領域番号: 15K09006
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 日浅 陽一 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (70314961)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Protein kinase R / Hepatocellular carcinoma / C型肝炎ウイルス / eIF2-alpha / PERK / ERストレス / DNMT / MAPK / PKR-like ER kinase / eIF2alpha / AP-1 / hepatitis C virus / hepatocellular carcinoma / DNAメチル化 / JNK1

研究成果の概要

Protein kinase R (PKR)はC型肝炎ウイルス(HCV)の増殖を抑制するが過剰発現すると細胞増殖を促進する。本研究ではヒトおよび動物モデルにおける検討で、PKRの発現がMAPKシグナルを増強し、その阻害剤が肝細胞癌の増殖を抑制することを示した。また、PKRは肝細胞癌においてDNMTを制御してDNAメチル化に関与し、いくつかの癌関連遺伝子を制御している可能性がある。下流のeIF2-alphaにはPERKと補完的に作用してその機能を維持する一方で、PERKと互いの強い干渉作用はみられず、炎症時にも独立して肝細胞癌に関わっていると考えられ、肝細胞癌制御の治療分子標的候補と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Transcatheter Arterial Chemoembolization With or Without Radiofrequency Ablation: Outcomes in Patients With Barcelona Clinic Liver Cancer Stage B Hepatocellular Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Hiraoka A, Ochi H, Kisaka Y, Joko K, Michitaka K, Hiasa Y.
  • 雑誌名: AJR Am J Roentgenol. 巻: 210 号: 4 ページ: 891-898
  • DOI: 10.2214/ajr.17.18177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of protein kinase R in cancer: Potential as a therapeutic target. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Imamura T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 4 ページ: 919-925
  • DOI: 10.1111/cas.13551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cigarette smoking is a risk factor for the onset of fatty liver disease in nondrinkers: A longitudinal cohort study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Miyake T, Kitai K, Furukawa S, Yamamoto S, Senba H, Kanzaki S, Deguchi A, Koizumi M, Ishihara T, Miyaoka H, Yoshida O, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 号: 4 ページ: e0195147-e0195147
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulated absorption of dietary palmitic acids with changes in intestinal transporters in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) (2017)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya H, Yamamoto Y, Takeshita E, Tokumoto Y, Tada F, Miyake T, Hirooka M, Abe M, Kumagi T, Matsuura B, Ikeda Y, Hiasa Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 940-954
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1298-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predictors of treatment efficacy and ALT non-normalization with sofosbuvir/ribavirin therapy for patients with hepatitis C virus genotype 2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tokumoto Y, Joko K, Michitaka K, Horiike N, Tanaka Y, Tada F, Kisaka Y, Nakanishi S, Nonaka T, Yamauchi K, Hirooka M, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 89 号: 9 ページ: 1567-1573
  • DOI: 10.1002/jmv.24776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical utility of multipolar ablation with a 3-D simulator system for patients with liver cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Koizumi Y, Imai Y, Nakamura Y, Yukimoto A, Watanabe T, Yoshida O, Tokumoto Y, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 32 号: 11 ページ: 1852-1858
  • DOI: 10.1111/jgh.13772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of hepatic resection in patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma: A multicenter study from Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tada T, Kumada T, Toyoda H, Tsuji K, Hiraoka A, Itobayashi E, Nouso K, Kariyama K, Ishikawa T, Hirooka M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 7 ページ: 1414-1420
  • DOI: 10.1111/cas.13257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of ANP32B exerts anti-apoptotic effects in hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y, Koizumi M, Nakayama H, Watanabe T, Hirooka M, Tokumoto Y, Kuroda T, Abe M, Fukuda S, Higashiyama S, Kumagi T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 5 ページ: 0177343-0177343
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177343
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiemetic Effectiveness and Cost-Saving of Aprepitant plus Granisetron Is Superior to Palonosetron in Gastrointestinal Cancer Patients Who Received Moderately Emetogenic Chemotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda H, Kawazoe H, Yano A, Yamamoto Y, Watanabe Y, Yamamoto Y, Hiasa Y, Yakushijin Y, Tanaka A, Araki H.
  • 雑誌名: J Cancer. 巻: 8 号: 8 ページ: 1371-1377
  • DOI: 10.7150/jca.17102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nonalcoholic fatty liver with a hepatic arterial buffer response strongly associated with future metabolic disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Koizumi Y, Miyake T, Watanabe T, Yoshida O, Tokumoto Y, Yukimoto A, Nakamura Y, Imai Y, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 1 号: 7 ページ: 623-633
  • DOI: 10.1002/hep4.1070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative assessment of liver fibrosis reveals a nonlinear association with fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masugi Y, Abe T, Tsujikawa H, Effendi K, Hashiguchi A, Abe M, Imai Y, Hino K, Hige S, Kawanaka M, Yamada G, Kage M, Korenaga M, Hiasa Y, Mizokami M, Sakamoto M
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: 27 号: 1 ページ: 58-68
  • DOI: 10.1002/hep4.1121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differences in the risk of fatty liver for onset of impaired fasting glucose according to baseline plasma glucose levels (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Hirooka M, Yoshida O, Furukawa S, Kumagi T, Koizumi M, Yamamoto S, Kuroda T, Arimitsu E, Takeshita E, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 号: 2 ページ: 237-244
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1234-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma After Eradication of Hepatitis C Virus Infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Honda M, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: - 号: 6 ページ: 1383-1394
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simeprevir with peginterferon/ribavirin for patients with hepatitis C virus genotype 1: high frequency of viral relapse in elderly patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Joko K, Hiasa Y, et al.
  • 雑誌名: Springerplus 巻: 26 号: 1 ページ: 518-518
  • DOI: 10.1186/s40064-016-2190-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-34 as a fibroblast-derived marker of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Yoshio S, Mano Y, Kumagai E, Sugiyama M, Korenaga M, Arai T, Itokawa N, Atsukawa M, Aikata H, Hyogo H, Chayama K, Ohashi T, Ito K, Yoneda M, Nozaki Y, Kawaguchi T, Torimura T, Abe M, Hiasa Y, Kamiyama T, Fukai M, Taketomi A, Mizokami M, Kanto T*
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6:28814 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/srep28814
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low alcohol consumption increases the risk of impaired glucose tolerance in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Teruki Miyake
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1090-1100
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1194-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low alcohol consumption increases the risk of impaired glucose tolerance in patients with non-alcoholic fatty liver disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Kumagi T, Hirooka M, Furukawa S, Yoshida O, Koizumi M, Yamamoto S, Watanabe T, Yamamoto Y, Tokumoto Y, Takeshita E, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of Liver Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells and Their Role in a Murine Model of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Yao L, Abe M, Kawasaki K, Akbar SM, Matsuura B, Onji M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 2 ページ: e0149948-e0149948
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0149948
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Usefulness of a New Three-Dimensional Simulator System for Radiofrequency Ablation (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Koizumi Y, Imai Y, Miyake T, Watanabe T, Yoshida O, Takeshita E, Tokumoto Y, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 2 ページ: e0148298-e0148298
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148298
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of long-term entecavir treatment on the incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tokumoto Y, Joko K, Michitaka K, Mashiba T, Hiraoka A, Ochi H, Koizumi Y, Tada F, Hirooka M, Yoshida O, Imai Y, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Hepatology International 巻: 10 号: 2 ページ: 320-327
  • DOI: 10.1007/s12072-015-9647-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the biliary tract by virtual ultrasonography constructed by gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid-enhanced magnetic resonance imaging (2015)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y, Hirooka M, Ochi H, Tokumoto Y, Takechi M, Hiraoka A, Ikeda Y, Kumagi T, Matsuura B, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Journal of Medical Ultrasonics 巻: 42 号: 2 ページ: 185-193
  • DOI: 10.1007/s10396-014-0598-9
  • NAID: 130005465200
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Patients with HBV and HCV chronic liver disease under surveillance for HCC have a favorable long-term outcome for pancreatic cancer due to early diagnosis and high resection rate. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kumagi T, Terao T, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] Increased frequency of myeloid-derived suppressor cells in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Nakamura Y, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison with Child-Pugh, liver damage and newly proposed ALBI-grade for assessment of hepatic function and predicting prognosis of Japanese patients with hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka A, Kumada T, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] No-touch radio frequency ablation is an ideal method to prevent intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka m, Hiraoka A, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] Increase of serum chylomicron triglyceride concentration associated with intestinal overproduction of chylomicron triglyceride in nonobese, nondiabetic and normolipidemic NASH patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya H, Hanayama M, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] Validation of the GLOBE score and the UK-PBC risk score in Japanese patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida O, Abe M, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] The roles of protein kinase R and its possibility as a therapeutic target in hepatocellular carcinoma with hepatitis C virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tokumoto Y, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Down-regulated acidic leucine-rich nuclear phosphoprotein 32 family member B (ANP32B) has a role in suppression of apoptosis, and is associated with poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohio Y, Koizumi M, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Unregulated palmitic acid absorption with altered intestinal transporters in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). (2016)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya H, Yamamoto Y, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] The efficacy of radio frequency ablation combined with trans catheter hepatic chemoembolization for patients with BCLC stage B hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Hiraoka A, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Patients with HBV and HCV chronic liver disease under surveillance for HCC are diagnosed with pancreatic cancer at early stages. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumagi T, Terao T, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Protein kinase R modulates DNA methylation in hepatocellular carcinoma with HCV infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Takao Watanabe, Yoshio Tokumoto, Masashi Hirooka, Osamu Yoshida, Yohei Koizumi, Yusuke Imai, Yoshiko Nakamura, Masanori Abe, Yoichi Hiasa
  • 学会等名: 25th Conference of the Asian pacific association for the study of the liver
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪、東京都港区
  • 年月日: 2016-02-20
  • 国際学会
• [学会発表] C型肝細胞癌におけるProtein kinase Rの役割-c-Fos, c-Jun活性化を介した細胞増殖促進作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、小泉光仁、日浅陽一
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第19回学術集会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル、愛媛県松山市
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] HCV関連肝細胞癌におけるProtein kinase Rの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、日浅陽一
  • 学会等名: 第25回抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 国立感染症研究所、東京都新宿区
  • 年月日: 2015-05-22
• [図書] 第31回犬山シンポジウム -B型肝炎・C型肝炎・肝癌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 犬山シンポジウム記録刊行会
• [図書] 消化器疾患のための栄養療法の手引き (2018)
  • 著者名/発表者名: 仙波英徳、日浅陽一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本消化器病学会
• [図書] 1336専門家による私の治療 2017-18年度版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳本良雄、日浅陽一
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本医事新報社
  • ISBN: 9784784946501
• [図書] 今日の治療指針2017年度版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日浅陽一
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 消化器疾患 最新の治療2017-2018 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阿部雅則、日浅陽一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 肝疾患治療マニュアル (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳本良雄、日浅陽一
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 消化器疾患 最新の治療 2017-2018 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阿部雅則、日浅陽一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 臨牀消化器内科 10月号 (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳本良雄、日浅陽一
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 日本メディカルセンター
• [図書] 肝臓クリニカルアップデート vol. 2 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、日浅陽一
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医学図書出版株式会社
• [図書] Modern Physician 11月号 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田理、三宅映己、日浅陽一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 株式会社 新興医学出版社
• [産業財産権] B型肝炎ワクチン (2017)
  • 発明者名: 小原道法、真田崇弘、日浅陽一、小原恭子、郷保正、織田康則
  • 権利者名: 小原道法、真田崇弘、日浅陽一、小原恭子、郷保正、織田康則
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-138047
  • 出願年月日: 2017