PNPLA3遺伝子改変マウスを用いたERストレスを介するNASH発症・病因の解明

• 研究課題/領域番号: 15K09009
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 小笠原 光成 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (10605215)
• 研究分担者: 小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (70304681) ; 西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: NASH / PNPLA3 / 遺伝子多型 / PNPLA3 mutation / XBP-1 / 肝臓学

研究成果の概要

XBP-1遺伝子はATF6と高血糖により発現が制御されているが、ATF6の発現上昇はWild, KO miceともに有意差を認めないことから、XBP-1遺伝子発現にPNPLA3遺伝子が関わっている可能性が示唆された。脂質合成因子遺伝子発現を検討したが、WildとKO miceで違いを認めず、KO miceでの飽和脂肪酸/不飽和脂肪酸の比率がER stress負荷前から高値であることから、PNPLA3遺伝子による脂肪酸組成変化に対する作用が考えられた。また、PNPLA3 KO miceに対しPNPLA3変異遺伝子（I148M）を肝特異的に発現する（アルブミンプロモータ）マウス作成が完了した。

研究成果

• [雑誌論文] Are donors or recipients a more important predictive factor for the development of non-alcoholic fatty liver disease after liver transplantation? (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono Masafumi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 48 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal lipid/lipoprotein metabolism and high plasma testosterone levels in male but not female aromatase-knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Amano A, Kondo Y, Noda Y, Ohta M, Kawanishi N, Machida S, Mitsuhashi K, Senmaru T, Fukui M, Takaoka O, Mori T, Kitawaki J, Ono M, Saibara T, Obayashi H, Ishigami A.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: - ページ: 47-58
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of glutathione for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: an open-label, single-arm, multicenter, pilot study (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Ono M, Nakajima A（他20名）
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 17 号: 1 ページ: 96-96
  • DOI: 10.1186/s12876-017-0652-3
  • NAID: 120006936382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Use of Mac-2 binding protein as a biomarker for nonalcoholic fatty liver disease diagnosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Ono M, Hyogo H, Fujii H, Sumida Y, Yamada M, Mori K, Tanaka S, Maekawa T, Ebisutani Y, Yamamoto A, Takamatsu S, Yoneda M, Kawada N, Chayama K, Saibara T, Takehara T, Miyoshi E.; Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD)
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 1 号: 8 ページ: 780-791
  • DOI: 10.1002/hep4.1080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in characteristics of glucose intolerance between patients with NAFLD and chronic hepatitis C as determined by CGMS (2017)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Kawaguchi T, Nakahara T, Ono M, Noguchi S, Koshiyama Y, Munekage K, Murakami E, Hiramatsu A, Ogasawara M, Hirose A, Mizuta H, Masuda K, Okamoto N, Suganuma N, Chayama K, Yamaguchi M, Torimura T, Saibara T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 10146-10146
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09256-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of pruritus in patients with chronic liver disease: A multicenter study (2017)
  • 著者名/発表者名: Oeda S, Ono M, Saibara T, Eguchi Y（他16名）
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 48 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of factors influencing glucose tolerance in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohmi Satoko、Ono Masafumi、Takata Hiroshi、Hirano Seiki、Funakoshi Shogo、Nishi Yuichi、Yoshimura Kumiko、Amano Eri、Terada Yoshio、Saibara Toshiji、Fujimoto Shimpei
  • 雑誌名: Diabetology & Metabolic Syndrome 巻: 9 号: 1 ページ: 65-65
  • DOI: 10.1186/s13098-017-0264-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor HOXB7 regulates ERK kinase activity and thereby stimulates the motility and invasiveness of pancreatic cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi M，Taniuchi K，Shimizu T，Saito M、Saibara T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 号: 43 ページ: 17681-17702
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.772780
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High fasting insulin concentrations may be a pivotal predictor for the severity of hepatic fibrosis beyond the glycemic status in non-alcoholic fatty liver disease patients before development of diabetes mellitus． (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda K，Noguchi S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Okamoto N，Suganuma N，Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 10 ページ: 983-990
  • DOI: 10.1111/hepr.12832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of miR-7 biogenesis by NF90-NF45 controls cell proliferation in hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higuchi T, Todaka H, Sugiyama Y, Ono M, Tamaki N, Hatano E, Takezaki Y, Hanazaki K, Miwa T, Chin See LS, Morisawa K, Tsuda M, Taniguchi T, Sakamoto S
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291 ページ: 21074-21084
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Magnetic Resonance Imaging More Accurately Classifies Steatosis and Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Than Transient Elastography. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imajo K, Kessoku T, Honda Y, Tomeno W, Ogawa Y, Mawatari H, Fujita K, Yoneda M, Taguri M, Hyogo H, Sumida Y, Ono M, Eguchi Y, Inoue T,Yamanaka T, Wada K, Saito S, Nakajima A
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 150 号: 3 ページ: 626-37
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2015.11.048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PNPLA3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 584-592
  • DOI: 10.1111/hepr.12587
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Are genetic variations the most important risk factors for development of hepatocellular carcinoma? (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Saibara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51 号: 4 ページ: 404-5
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1130-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of ovarian responses to equine chorionic gonadotropin of aromatase-deficient mice with or without 17-estradiol supplementation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsumi Toda, Yoshihiro Hayashi, Masafumi Ono, Toshiji Saibara
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 号: 5 ページ: 2093-2103
  • DOI: 10.1210/en.2015-1701
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Honda K, Eguchi Y, Nozaki Y, Kawanaka M, Tanaka S, Imajo K, Sumida Y, Kamada Y, Fujii H, Suzuki Y, Kogiso T, Karino Y, Munekage K, Kuromatsu R, Oeda S, Yanase M, Mori K, Ogawa Y, Seko Y, Takehara T, Itoh Y, Nakajima A, Kanemasa K, Saibara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 586-96
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1129-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 診断の進め方：専門医への紹介のポイント (2016)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，西原利治
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 105 ページ: 47-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂肪肝を防ぐ食生活と治療を考える (2016)
  • 著者名/発表者名: 西原利治
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 105 ページ: 406-410
• [雑誌論文] 非アルコール性脂肪肝炎を来す薬剤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮村充彦，横田淳子，西原利治
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 136 ページ: 579-582
  • NAID: 130005140771
• [雑誌論文] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis using two glycobiomarkers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Ono M, Hyogo H, Fujii H, Sumida Y, Mori K, Tanaka S, Yamada M, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Yamamoto A, Takamatsu S, Yoshida Y, Itoh Y, Kawada N, Chayama K, Saibara T, Takehara T, Miyoshi E
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 62 号: 5 ページ: 1433-1443
  • DOI: 10.1002/hep.28002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biphasic effect of alcohol intake on the development of fatty liver disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Ono M, Ono N, Eguchi T, Fujimoto K, Chayama K, Saibara T, Anzai K, Eguchi Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 号: 11 ページ: 1114-23
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1058-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M,
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50(4) 号: 4 ページ: 364-377
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1050-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T, Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 45 号: 4 ページ: 363-377
  • DOI: 10.1111/hepr.12511
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NASHはどれくらい存在するのか (2015)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩，小野正文，西原利治
  • 雑誌名: Mebio 巻: 33 ページ: 4-9
• [雑誌論文] NASH/NAFLDおよび肥満研究の最前線 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，西原利治
  • 雑誌名: 分子消化器病 巻: 12 ページ: 57-62
• [雑誌論文] NAFLD、NASHの発症頻度はどれくらい？男女別および国内外の頻度について (2015)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，西原利治
  • 雑誌名: Nutrition Care 巻: 8 ページ: 672-5
• [雑誌論文] 肝臓における糖代謝の最新知見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，越智経浩，西原利治
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 26 ページ: 287-96
• [雑誌論文] 尿酸血症と非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD・NASH） (2015)
  • 著者名/発表者名: 西原利治
  • 雑誌名: 尿酸と血糖 巻: 1 ページ: 19-22
• [雑誌論文] Is nonalcoholic fatty liver disease a systemic disease that promotes extrahepatic cancer development？． (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono M
  • 雑誌名: Hepatology Reseach 巻: 45 号: 7 ページ: 711-713
  • DOI: 10.1111/hepr.12435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Involvement of PNPLA3 function for hepatic lipids metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagano S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Yano Y，Mizuta H，Ogasawara M，Hirose A，Nozalki Y，Okamoto N，Iwasaki S， Oben JA， Saibara T
  • 学会等名: APDW 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristics of Japanese NAFLD/NASH (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono M
  • 学会等名: The 103rd General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterology The 6thInternational Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] POTASSIUM-COMPETITIVE ACID BLOCKER-BASED THIRD-LINE TRIPLE THERAPY IN HELICOBACTER PY-LORI ERADICATION AND STUDY OF THE DIVERSITY OF ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITIES (2017)
  • 著者名/発表者名: Yano Y，Mizuta H， Ono M，Saibara T.(他6名)
  • 学会等名: uegweek2016
  • 国際学会
• [学会発表] :INVOLVEMENT OF AGE-RAGE SYSTEM FOR THE DEVEL-OPMENT OF HEPATIC FIBROSIS IN NASH (2017)
  • 著者名/発表者名: Munekage K，Ono M，Ochi T，Saibara T.(他4名)
  • 学会等名: uegweek2016
  • 国際学会
• [学会発表] EFFICACY OF GLUTATHIONE FOR THE TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE:AN OPEN-LABEL, MULTICENTER, PROSPECTIVE STUDY (2017)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T，Ono M，Eguchi Y，Nakajima A. (他13名)
  • 学会等名: EASL
  • 国際学会
• [学会発表] 非Ｂ非Ｃ肝がんの発症・予後とアルブミンの関連：Random Forest分析． (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口巧，小野正文，鳥村拓司
  • 学会等名: 第20回日本肝臓学会大会(JDDW)
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-11-03
• [学会発表] INVOLVEMENT OF AGE-RAGE SYSTEM FOR THE DEVEL-OPMENT OF HEPATIC FIBROSIS IN NASH． (2016)
  • 著者名/発表者名: Munegage K，Ono M，Ochi T，Ogasawara M，Hirose A，Fujimura Y ，Iwasaki S，Saibara T
  • 学会等名: uegweek2016（24th United European Gastroenterology Week）
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] POTASSIUM-COMPETITIVE ACID BLOCKER-BASED THIRD-LINE TRIPLE THERAPY IN HELICOBACTER PY-LORI ERADICATION AND STUDY OF THE DIVERSITY OF ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITIES． (2016)
  • 著者名/発表者名: Yano Y，Mizuta H，Kira M，Matsumura Y，Kitagawa T，Hashiba M，Okamoto N，Takeuchi H，Ono M，Saibara T
  • 学会等名: uegweek2016（24th United European Gastroenterology week)
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] NASHの肝線維化進展におけるAGE-RAGE系の関与について． (2016)
  • 著者名/発表者名: 宗景玄祐，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張・東京ベイ幕張ホール（千葉県千葉市）県
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] NAFLD患者の肝線維化進展抑制には早期からの高インスリン血症，血糖変動，DM発症抑制への対策が重要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 宗景玄祐，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会．
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] EFFICACY OF GLUTATHIONE FOR THE TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE:AN OPEN-LABEL,MULTICENTER,PROSPECTIVE STUDY． (2016)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T，Sumida Y，Imajo K，Honda Y，Ogawa Y，Yoneda M，Ono M，Egushi，Nakajima A
  • 学会等名: EASL（51th Annual Meeting of The European Association For The Study of The Liver）
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] PNPLA3 IS INVOLVED IN HEPATIC LIPIDS METABOLISM THROUGH XBP1 AND MODUALATION OF ENDOPLASMIC RETICULUM SYRESS IN MICE． (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Ochi T，Munegage K，Ogasawara M，Hirose A，Nozaki-Fujimura Y，Okamoto N， Iwasaki S，Oben J，Saibara T
  • 学会等名: EASL（51th Annual Meeting of The European Association For The Study of The Liv
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] 高インスリン血症は糖尿病未発症NAFLD患者の肝線維化進展に重要な因子である (2015)
  • 著者名/発表者名: 宗景玄祐，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis（NASH） using two glycobiomarkers． (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y，Ono M，Hyogo H，Fujii H，Sumida Y，Mori K，Tanaka S，Yamada M，Akita M，Mizutani K，Fujii H，Yamamoto A，Takamatsu S，Yoshida Y，Itoh Y，Kawada N，Chayama K，Saibara T，Takehara T，Miyoshi E
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting．
  • 発表場所: Sanfrancisco （USA）
  • 年月日: 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Risk factors for hepatocellular carcinoma recurrence in patients with nonalcoholic and alcoholic fatty liver disease：A Japanese multicenter survey． (2015)
  • 著者名/発表者名: Kogiso T，Hashimoto E，Hyogo H，Nakajima T，Ono M，Kawaguchi T，Honda K，Eguchi Y，Nozaki Y，Kawanaka M，Imajo K，Sumida Y，Kamada Y，Fujii H，Suzuki Y，Tokushige K
  • 学会等名: ASLD The Liver Meeting．
  • 発表場所: Sanfrancisco （USA）
  • 年月日: 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病発症前NAFLD患者の肝線維化進展に寄与する因子の解析-男女別の比較検討より (2015)
  • 著者名/発表者名: 久家直子，小野正文，増田弘誠，宗景玄祐，越智経浩，西原利治
  • 学会等名: 第11回消化器病における性差医学・医療研究会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル(北海道・旭川市)
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] 脂肪肝発症に対する性差の影響について-多施設検診受診者の解析より- (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒川早紀，宗景玄祐，越智経浩，高橋宏和，兵庫秀幸，小野正文，江口有一郎，西原利治
  • 学会等名: 第11回消化器病における性差医学・医療研究会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル(北海道・旭川市)
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] C型慢性肝炎患者とNAFLD患者の血糖日中変動に影響を及ぼす要因についての比較検討． (2015)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] PNPLA3遺伝子はER stressを介したapoptosisに関与する． (2015)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩，宗景玄祐，小野正文
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23