自然肝発癌するNASHモデルマウスでのPPAR-αを介した発癌抑止の分子機構

• 研究課題/領域番号: 15K09010
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125)
• 研究分担者: 耕崎 拓大 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (00332833) ; 戸田 勝巳 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (40197893) ; 水田 洋 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (70527605)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: PPAR-alpha / melanocortin receptor / insulin resistance / fatty liver / IL-6 / NASH / hepatocellular carcinoma / knockout mouse / Melanocortin receptor / 肝硬変 / 肝細胞癌 / ＭＣ４Ｒ / ノックアウトマウス

研究成果の概要

自然肝発癌モデルマウスであるMC4R KOとMC4RとPPAR-αのdouble KOマウスは共に通常食の給餌下でも極めて強いインスリン抵抗性を示し、脂肪酸合成関連の遺伝子や炎症関連遺伝子、脂肪酸β酸化およびω酸化関連遺伝子群やスカベンジャー受容体遺伝子の発現は増強していた。また、炎症性細胞浸潤に伴いIL-6遺伝子の発現亢進も認められた。しかしながら、48週齢の検討では、MC4R KOマウスにおける肝腫瘍発生数に比べてMC4RとPPAR-αのdouble KOマウスでは腫瘍数が有意に少なく、このモデルにおいても肝発癌におけるPPAR-alphaを介した肝発癌促進系の関与が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of postprandial hypoglycemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease by oral glucose tolerance testing and continuous glucose monitoring (2018)
  • 著者名/発表者名: Oki Y, Ono M, Hyogo H, Ochi T, Munekage K, Nozaki Y, Hirose A, Masuda K, Mizuta H, Okamoto N, Saibara T
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol 巻: - 号: 7 ページ: 797-805
  • DOI: 10.1097/meg.0000000000001118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The novel cutoff points for the FIB4 index categorized by age increase the diagnostic accuracy in NAFLD: a multi-center study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiba H, Sumida Y, Tanaka S, Yoneda M, Hyogo H, Ono M, Fujii H, Eguchi Y, Suzuki Y, Yoneda M, Takahashi H, Nakahara T, Seko Y, Mori K, Kanemasa K, Shimada K, Imai S, Imajo K, Kawaguchi T, Nakajima A, Chayama K, Saibara T、 Shima T, Fujimoto K, Okanoue T, Itoh Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - 号: 11 ページ: 1216-1224
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1474-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] New scoring system combining the FIB-4 index and cytokeratin-18 fragments for predicting steatohepatitis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada T, Kumada T, Toyoda H, Saibara T, Ono M, Kage M
  • 雑誌名: Biomarkers 巻: 23 号: 4 ページ: 328-334
  • DOI: 10.1080/1354750x.2018.1425915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal lipid/lipoprotein metabolism and high plasma testosterone levels in male but not female aromatase-knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Amano A, Kondo Y, Noda Y, Ohta M, Kawanishi N, Machida S, Mitsuhashi K, Senmaru T, Fukui M, Takaoka O, Mori T, Kitawaki J, Ono M, Saibara T, Obayashi H, Ishigami A.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: - ページ: 47-58
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Use of Mac-2 binding protein as a biomarker for nonalcoholic fatty liver disease diagnosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Ono M, Hyogo H, Fujii H, Sumida Y, Yamada M, Mori K, Tanaka S, Maekawa T, Ebisutani Y, Yamamoto A, Takamatsu S, Yoneda M, Kawada N, Chayama K, Saibara T, Takehara T, Miyoshi E.; Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD)
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 1 号: 8 ページ: 780-791
  • DOI: 10.1002/hep4.1080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in characteristics of glucose intolerance between patients with NAFLD and chronic hepatitis C as determined by CGMS (2017)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Kawaguchi T, Nakahara T, Ono M, Noguchi S, Koshiyama Y, Munekage K, Murakami E, Hiramatsu A, Ogasawara M, Hirose A, Mizuta H, Masuda K, Okamoto N, Suganuma N, Chayama K, Yamaguchi M, Torimura T, Saibara T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 10146-10146
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09256-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of pruritus in patients with chronic liver disease: A multicenter study (2017)
  • 著者名/発表者名: Oeda S, Ono M, Saibara T, Eguchi Y（他16名）
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 48 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of factors influencing glucose tolerance in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohmi Satoko、Ono Masafumi、Takata Hiroshi、Hirano Seiki、Funakoshi Shogo、Nishi Yuichi、Yoshimura Kumiko、Amano Eri、Terada Yoshio、Saibara Toshiji、Fujimoto Shimpei
  • 雑誌名: Diabetology & Metabolic Syndrome 巻: 9 号: 1 ページ: 65-65
  • DOI: 10.1186/s13098-017-0264-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor HOXB7 regulates ERK kinase activity and thereby stimulates the motility and invasiveness of pancreatic cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi M，Taniuchi K，Shimizu T，Saito M、Saibara T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 号: 43 ページ: 17681-17702
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.772780
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High fasting insulin concentrations may be a pivotal predictor for the severity of hepatic fibrosis beyond the glycemic status in non-alcoholic fatty liver disease patients before development of diabetes mellitus． (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda K，Noguchi S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Okamoto N，Suganuma N，Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 10 ページ: 983-990
  • DOI: 10.1111/hepr.12832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Honda K, Eguchi Y, Nozaki Y, Kawanaka M, Tanaka S, Imajo K, Sumida Y, Kamada Y, Fujii H, Suzuki Y, Kogiso T, Karino Y, Munekage K, Kuromatsu R, Oeda S, Yanase M, Mori K, Ogawa Y, Seko Y, Takehara T, Itoh Y, Nakajima A, Kanemasa K, Saibara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 586-96
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1129-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PNPLA3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 584-592
  • DOI: 10.1111/hepr.12587
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CCDC88A, a prognostic factor for human pancreatic cancers, promotes the motility and invasiveness of pancreatic cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanouchi A, Taniuchi K, Furihata M, Naganuma S, Dabanaka K, Kimura M, Watanabe R, Kohsaki T, Shimizu T, Saito M, Hanazaki K, Saibara T.
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res. 巻: 35 号: 1 ページ: 190-190
  • DOI: 10.1186/s13046-016-0466-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Podocalyxin-like protein, linked to poor prognosis of pancreatic cancers, promotes cell invasion by binding to gelsolin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi K, Furihata M, Naganuma S, Dabanaka K, Hanazaki K, Saibara T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 10 ページ: 1430-1442
  • DOI: 10.1111/cas.13018
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vav3 is linked to poor prognosis of pancreatic cancers and promotes the motility and invasiveness of pancreatic cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi M, Taniuchi K, Furihata M, Naganuma S, Kimura M, Watanabe R, Shimizu T, Saito M, Dabanaka K, Hanazaki K, Saibara T.
  • 雑誌名: Pancreatology. 巻: 16 号: 5 ページ: 905-16
  • DOI: 10.1016/j.pan.2016.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of ovarian responses to equine chorionic gonadotropin of aromatase-deficient mice with or without 17-estradiol supplementation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsumi Toda, Yoshihiro Hayashi, Masafumi Ono, Toshiji Saibara
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 号: 5 ページ: 2093-2103
  • DOI: 10.1210/en.2015-1701
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Are genetic variations the most important risk factors for development of hepatocellular carcinoma? (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Saibara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51 号: 4 ページ: 404-5
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1130-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A successful case of deceased donor liver transplantation for a patient with intrahepatic arterioportal fistula. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takagi K, Yagi T, Yoshida R, Shinoura S, Umeda Y, Nobuoka D, Watanabe N, Kuise T, Sui K, Hirose A, Tsuboi M, Ogasawara M, Iwasaki S, Saibara T, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: - 号: 13 ページ: 1409-1415
  • DOI: 10.1111/hepr.12701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis using two glycobiomarkers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Ono M, Hyogo H, Fujii H, Sumida Y, Mori K, Tanaka S, Yamada M, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Yamamoto A, Takamatsu S, Yoshida Y, Itoh Y, Kawada N, Chayama K, Saibara T, Takehara T, Miyoshi E
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 62 号: 5 ページ: 1433-1443
  • DOI: 10.1002/hep.28002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of Cyclic Adenosine Monophosphate (cAMP)-response Element-binding Protein (CREB)- binding Protein (CBP)/β-Catenin Reduces Liver Fibrosis in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Oboki K, Imamura J, Kojika E, Hayashi Y, Hishima T, Saibara T, Shibasaki F, Kohara M, Kimura K
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 2 号: 11 ページ: 1751-8
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biphasic effect of alcohol intake on the development of fatty liver disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Ono M, Ono N, Eguchi T, Fujimoto K, Chayama K, Saibara T, Anzai K, Eguchi Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 号: 11 ページ: 1114-23
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1058-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M,
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50(4) 号: 4 ページ: 364-377
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1050-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Involvement of PNPLA3 function for hepatic lipids metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagano S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Yano Y，Mizuta H，Ogasawara M，Hirose A，Nozalki Y，Okamoto N，Iwasaki S，Jude A ObenT，Saibara T
  • 学会等名: APDW 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Vonoprazan-based third-line triple therapy in Helicobacter pyloli eradication and study of the diversity of antimicrobial susceptibilities (2017)
  • 著者名/発表者名: Yano Y，Mizuta H，Ono M，Nagano S，Tsuda H，Kitagawa T，Hashiba M，Okamoto N，Kira M，Takeuchi H，Matsumura Y，Saibara T
  • 学会等名: APDW 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Functional roles of AGE-RAGE system for the development of hepatic fibrosis of NASH (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Munekage K，Ochi T，Hirose A，Ogasawara M，Okamoto N，Saibara T
  • 学会等名: AASLD THE LIVER MEETING 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Efficient delivery of siRNA targeted CCDC88A mRNA topancreatic cancer tumor inhibits the invasiveness and metastasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi K，Yawata T，Ueda T，Saibara T
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] INVOLVEMENT OF AGE-RAGE SYSTEM FOR THE DEVEL-OPMENT OF HEPATIC FIBROSIS IN NASH (2016)
  • 著者名/発表者名: Munegage K，Ono M，Ochi T，Ogasawara M，Hirose A，Fujimura Y ，Iwasaki S，Saibara T
  • 学会等名: 24th United European Gastroenterology Week
  • 発表場所: Vienna(Austria)
  • 年月日: 2016-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] A case of osteoclast-like giant cell tumor of the pancreas without epithelial differentiation． (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohsaki T，Oe K， Kigi A， Saibara T，Munekage M，Hanazaki K
  • 学会等名: the 20th meeting of the International Association of Pancreatology(IAP)and the 6th meeting of the Asian Oceanic Pancreatic Association(AOPA)
  • 発表場所: Sendai(Japan)
  • 年月日: 2016-08-04
  • 国際学会
• [学会発表] PNPLA3 IS INVOLVED IN HEPATIC LIPIDS METABOLISM THROUGH XBP1 AND MODUALATION OF ENDOPLASMIC RETICULUM SYRESS IN MICE (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Ochi T，Munegage K，Ogasawara M，Hirose A，Nozaki-Fujimura Y，Okamoto N， Iwasaki S，Oben J，Saibara T
  • 学会等名: 51th Annual Meeting of The European Association For The Study of The Liver
  • 発表場所: Barcelona(Spain)
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] C型慢性肝炎患者とNAFLD患者の血糖日中変動に影響を及ぼす要因についての比較検討． (2015)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23