DNAメチル化とマイクロRNAの統合的エピゲノム解析による肝細胞癌の病態解明

• 研究課題/領域番号: 15K09017
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 安居 幸一郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30323695)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / マイクロRNA / DNAメチル化 / エピゲノム異常 / エピゲノム

研究成果の概要

肝細胞癌におけるDNAメチル化とマイクロRNA（miRNA）の異常を網羅的に探索し、それぞれのデータを統合的に解析した。その結果、miR-214とmiR-199aが、肝細胞癌で最も有意に発現量が低下しているmiRNAであること、また両者のhost geneであるDNM3OSのプロモーター領域のDNAメチル化によって発現が抑制されているtumor suppressor miRNAであることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Oncogenic miR-96-5p inhibits apoptosis by targeting the caspase-9 gene in hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwai Naoto、Yasui Kohichiroh、Tomie Akira、Gen Yasuyuki、Terasaki Kei、Kitaichi Tomoko、Soda Tomohiro、Yamada Nobuhisa、Dohi Osamu、Seko Yuya、Umemura Atsushi、Nishikawa Taichiro、Yamaguchi Kanji、Moriguchi Michihisa、Konishi Hideyuki、Naito Yuji、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 53 ページ: 237-245
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4369
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multicenter Phase II study of sorafenib in Japanese patients with advanced hepatocellular carcinoma and Child Pugh A and B class (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Eiichiro、Kaneko Shuichi、Okusaka Takuji、Ikeda Masafumi、Yamaguchi Kensei、Sugimoto Rie、Aramaki Takeshi、Asagi Akinori、Yasui Kohichiroh、Sano Keiji、Hosokawa Ayumu、Kato Naoya、Ishii Hiroshi、Sato Tosiya、Furuse Junji
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 48 号: 4 ページ: 317-321
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk estimation model for nonalcoholic fatty liver disease in the Japanese using multiple genetic markers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Shima T, Mizuno M, Mitsumoto Y, Umemura A, Kanbara Y, Tanaka S, Sumida Y, Yasui K, Takahashi M, Matsuo K, Itoh Y, Tokushige K, Hashimoto E, Kiyosawa K, Kawaguchi M, Itoh H, Uto H, Komorizono Y, Shirabe K, Takami S, Takamura T, Kawanaka M, Yamada R, Matsuda F, Okanoue T.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 1 ページ: e0185490-e0185490
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185490
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of PNPLA3 and TLL1 polymorphism can predict advanced fibrosis in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Yamaguchi K, Mizuno N, Okuda K, Takemura M, Taketani H, Hara T, Umemura A, Nishikawa T, Moriguchi M, Yasui K, Kamaguchi M, Nishioji K, Mochizuki N, Kobayashi M, Mori K, Tanaka S, Matsuura K, Tanaka Y, Itoh Y.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 53 号: 3 ページ: 438-448
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1372-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world efficacy of daclatasvir and asunaprevir with respect to resistance-associated substitutions (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hideki、Umemura Atsushi、Nishikawa Taichiro、Yamaguchi Kanji、Moriguchi Michihisa、Nakamura Hideki、Yasui Kohichiroh、Minami Masahito、Tanaka Saiyu、Ishikawa Hiroki、Kimura Hiroyuki、Takami Shiro、Nagao Yasuyuki、Shima Toshihide、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: World Journal of Hepatology 巻: 9 号: 25 ページ: 1064-1064
  • DOI: 10.4254/wjh.v9.i25.1064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin resistance increases the risk of incident type 2 diabetes mellitus in patients with non-alcoholic fatty liver disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Seko Yuya、Sumida Yoshio、Tanaka Saiyu、Mori Kojiroh、Taketani Hiroyoshi、Ishiba Hiroshi、Hara Tasuku、Okajima Akira、Umemura Atsushi、Nishikawa Taichiro、Yamaguchi Kanji、Moriguchi Michihisa、Kanemasa Kazuyuki、Yasui Kohichiroh、Imai Shunsuke、Shimada Keiji、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 48 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of PAR-3 protein expression is associated with invasion, lymph node metastasis, and poor survival in esophageal squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitaichi T, Yasui K, Gen Y, Dohi O, Iwai N, Tomie A, Yamada N, Terasaki K, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Sumida Y, Mitsuyoshi H, Naito Y, Zen Y, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 62 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.01.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatic nucleotide binding oligomerization domain-like receptors pyrin domain-containing 3 inflammasomes are associated with the histologic severity of non-alcoholic fatty liver disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitsuyoshi H, Yasui K, Hara T, Taketani H, Ishiba H, Okajima A, Seko Y, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Minami M, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 13 ページ: 1459-1468
  • DOI: 10.1111/hepr.12883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of sodium glucose cotransporter 2 inhibitor on liver function tests in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanemasa K, Yasui K, Imai S, Shimada K, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47 号: 10 ページ: 1072-1078
  • DOI: 10.1111/hepr.12834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver stiffness measurement to platelet ratio index predicts the stage of liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okajima A, Sumida Y, Taketani H, Hara T, Seko Y, Ishiba H, Nishimura T, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Mitsuyoshi H, Ysui K, Minami M, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 47(8) 号: 8 ページ: 721-730
  • DOI: 10.1111/hepr.12793
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62, Upregulated during Preneoplasia, Induces Hepatocellular Carcinogenesis by Maintaining Survival of Stressed HCC-Initiating Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umemura A, He F, Taniguchi K, Nakagawa H, Yamachika S, Font-Burgada J, Zhong Z, Subramaniam S, Raghunandan S, Duran A, Linares JF, Reina-Campos M, Umemura S, Valasek MA, Seki E, Yamaguchi K, Koike K, Itoh Y, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 29 ページ: 935-948
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sorafenib plus Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy with Cisplatin vs. Sorafenib for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Randomized Phase II Trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Shimizu S, Sato T, Morimoto M, Kojima Y, Inaba Y, Hagihara A, Kudo M, Nakamori, Kaneko S, Sugimoto R, Tahara T, Ohmura T, Yasui K, Sato K, Ishii H, Furuse J, Okusaka T.
  • 雑誌名: Ann Oncol 巻: 27 号: 11 ページ: 2090-2096
  • DOI: 10.1093/annonc/mdw323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of 12-week dulaglutide therapy in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanemasa K, Yasui K, Imai S, Shimada K, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1206-1211
  • DOI: 10.1111/hepr.12837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of hepatocellular carcinoma in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease: Association between PNPLA3 genotype and hepatocarcinogenesis/fibrosis progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanemasa K, Yasui K, Imai S, Shimada K, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 11 ページ: 1083-1092
  • DOI: 10.1111/hepr.12840
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation analysis in hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada N, Yasui K, Dohi O, Gen Y, Tomie A, Kitaichi T, Iwai N, Mitsuyoshi H, Sumida Y, Moriguchi M, Yamaguchi K, Nishikawa T, Umemura A, Naito Y, Tanaka S, Arii S, Itoh Y.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 35 号: 4 ページ: 2228-2236
  • DOI: 10.3892/or.2016.4619
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of coronary artery calcification with liver fibrosis in Japanese patients with NAFLD. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishiba H, Sumida Y, Kataoka S, Kuroda M, Akabame S, Tomiyasu K, Tanaka M, Arai M, Taketani H, Seko Y, Okajima A, Hara T, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Mitsuyoshi H, Yasui K, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 46 号: 11 ページ: 1107-1117
  • DOI: 10.1111/hepr.12665
  • 査読あり
• [雑誌論文] EVI1, a target gene for amplification at 3q26, antagonizes transforming growth factor-β-mediated growth inhibition in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Konishi C, Gen Y, Endo M, Dohi O, Tomie A, Kitaichi T, Yamada N, Iwai N, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Sumida Y, Mitsuyoshi H, Tanaka S, Arii S, Itoh Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 7 ページ: 929-937
  • DOI: 10.1111/cas.12694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of PNPLA3 rs738409 variant (I148M) on hepatic steatosis, necroinflammation, and fibrosis in Japanese patients with chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Kawaguchi T, Shima T, Mitsuyoshi H, Seki K, Sendo R, Mizuno M, Itoh Y, Matsuda F, Okanoue T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 50 号: 8 ページ: 887-893
  • DOI: 10.1007/s00535-014-1018-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Helicobacter pylori infection might have a potential role in hepatocyte ballooning in nonalcoholic fatty liver disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumida Y, Kanemasa K, Imai S, Mori K, Tanaka S, Shimokobe H, Kitamura Y, Fukumoto K, Kakutani A, Ohno T, Taketani H, Seko Y, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Yamaguchi K, Moriguchi M, Mitsuyoshi H, Yasui K, Minami M, Itoh Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 50 号: 9 ページ: 996-1004
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1039-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictors of malignancies and overall mortality in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Taketani H, Kanemasa K, Ishiba H, Okajima A, Nishimura T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Mitsuyoshi H, Yasui K, Minami M, Itoh Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 7 ページ: 728-738
  • DOI: 10.1111/hepr.12407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Epigenetic silencing of miR-214-3p is associated with resistance to p53-induced apoptosis through up-regulation of gankyrin expression in hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Iwai N, Terasaki K, Gen Y, Itoh Y.
  • 学会等名: Annual Meeting 2017 of the American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] SOX2 promotes cell proliferation of esophageal squamous cell carcinoma through the miR-17-92 cluster /PTEN/AKT/mTORC1 pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terasaki K, Gen Y, Yasui K, Iwai N, Dohi O, Itoh Y.
  • 学会等名: Annual Meeting 2017 of the American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] miR-96-5p functions as an oncogenic miRNA by inhibiting apoptosis in hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Iwai N, Yasui K, Tomie A, Terasaki K, Kitaichi T, Dohi O, Gen Y, Itoh Y.
  • 学会等名: Annual Meeting 2017 of the American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic silencing of miR-199a-3p is associated with increased cell survival, enhanced cell motility, and sensitivity to tivantinib through regulation of c-Met expression in hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Tomie A, Iwai N, Kitaichi T, Dohi O, Gen Y, Itoh Y.
  • 学会等名: Annual Meeting 2016 of the American Association for Cancer Research (AACR)
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるtumor suppressor miR-199a-3pのエピジェネティックな不活化はc-Metの発現調節を介してc-Met阻害薬tivantinibへの感受性に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 安居幸一郎、伊藤 義人
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Epigenetic silencing of miR-214 and miR-199a is associated with cell survival and motility in hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohichiroh Yasui, Akira Tomie, Naoto Iwai, Tomoko Kitaichi, Kei Terasaki, Osamu Dohi, Yasuyuki Gen, Yoshito Itoh.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] EVI1 is a target for gene amplification at 3q26 and suppresses growth inhibition by transforming growth factor-β in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Sumida Y, Mitsuyoshi H, Tanaka S, Arii S, Itoh Y.
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD).
  • 発表場所: San Francisco, USA.
  • 年月日: 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] miRNAとDNAメチル化の統合的エピゲノム解析による肝細胞癌の病態解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安居幸一郎，伊藤義人
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] EVI1, a target gene for amplification at 3q26, antagonizes TGF-β-mediated growth inhibition in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kohichiroh Yasui, Yasuyuki Gen, Tomoko Kitaichi, Naoto Iwai, Shinji Tanaka, Shigeki Arii, Yoshito Itoh.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Amplification and overexpression of EVI1 suppresses growth inhibition mediated by TGF-β in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Gen Y, Dohi O, Tomie A, Kitaichi T, Itoh Y.
  • 学会等名: Annual Meeting 2015 of the American Association for Cancer Research (AACR).
  • 発表場所: Philadelphia, USA.
  • 年月日: 2015-04-20
  • 国際学会
• [備考] 京都府立医科大学消化器内科学教室
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/syokanai/index.html