肝癌におけるヒストン修飾を介したエピゲノム変化の解析と新規治療の探索

• 研究課題/領域番号: 15K09021
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 齋藤 英胤 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80186949)
• 研究協力者: Kamada Nobuhiko University of Michigan, Center for Microbial Systems ; 齋藤 義正 ; 増野 匡彦 ; 木村 真規 ; 山田 翔士 ; 中岡 哉彰
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 脂肪性肝炎 / 肝発癌 / エピジェネティック変化 / mTOR / Nrf-2 / EZH2 / microRNA-122 / 高脂肪食摂餌 / 肝細胞癌 / Nrf2 / HCV / NASH / 高脂肪食STHD-01 / 長鎖飽和脂肪酸 / 腸内細菌 / 胆汁酸 / brusatol / miR-122

研究成果の概要

わが国における肝細胞癌の原因が、ウイルス感染から脂肪性肝炎に大きくシフトしている。脂肪性肝疾患からの肝発癌は、食事という環境変化により肝細胞が悪性変化を起こしていることからエピゲノム変化が重要な原因と考えられた。HCVキメラ遺伝子導入HCV産生株HPI細胞、肝発癌マウスモデルSTAMなどを用いた検討からNrf2、EZH2、microRNA-122の発現変化が重要であることが明らかとなった。さらに化学発癌物質を使わずに高脂肪食のみで発癌するマウスモデルを検討した結果、腸内細菌による胆汁酸成分の変化とmTORの活性化が重要な病態因子であることが判明した。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Michigan(米国)
• [雑誌論文] Bile acid metabolism regulated by the gut microbiota promotes non-alcoholic steatohepatitis-associated hepatocellular carcinoma in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Takashina Y, Watanabe M, Nagamine R, Saito Y, Kamada N, Saito H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 11 ページ: 9925-9939
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of differentiation of intrahepatic cholangiocarcinoma cells to functional hepatocytes using an organoid culture system (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Yoshimasa、Nakaoka Toshiaki、Muramatsu Toshihide、Ojima Hidenori、Sukeda Aoi、Sugiyama Yuko、Uchida Ryoei、Furukawa Ryo、Kitahara Aya、Sato Toshiro、Kanai Yae、Saito Hidetsugu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2821-2821
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21121-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2-mediated anti-oxidant effects contribute to suppression of non-alcoholic steatohepatitis associated hepatocellular carcinoma in murine model (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S、Kimura M、Saito Y、Saito H
  • 雑誌名: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 巻: in press
  • NAID: 130007480019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gut microbiota-mediated generation of saturated fatty acids elicits inflammation in the liver in murine high-fat diet-induced steatohepatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Kamada N, Amiya T, Nakamoto N, Nakaoka T, Kimura M, Saito Y, Ejima C, Kanai T, Saito H.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 17 号: 1 ページ: 136-136
  • DOI: 10.1186/s12876-017-0689-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Commensal Lactobacillus controls immune tolerance during acute liver injury in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Amiya T, Aoki R, Taniki N, Koda Y, Miyamoto K, Teratani T, Suzuki T, Chiba S, Chu PS, Hayashi A, Yamaguchi A, Shiba S, Miyake R, Katayama T, Suda W, Mikami Y, Kamada N, Ebinuma H, Saito H, Hattori M, Kanai T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 5 号: 5 ページ: 1215-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of bacterial DNA by in situ hybridization in patients with decompensated liver cirrhosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Usui S、Ebinuma H、Chu P-S、Nakamoto N、Yamagishi Y、Saito H、Kanai T
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 17 号: 1 ページ: 106-106
  • DOI: 10.1186/s12876-017-0664-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] On-treatment decrease of NKG2D correlates to early emergence of clinically evident hepatocellular carcinoma after interferon-free therapy for chronic hepatitis C (2017)
  • 著者名/発表者名: Chu Po-sung、Nakamoto Nobuhiro、Taniki Nobuhito、Ojiro Keisuke、Amiya Takeru、Makita Yuko、Murata Hiroko、Yamaguchi Akihiro、Shiba Shunsuke、Miyake Rei、Katayama Tadashi、Ugamura Aya、Ikura Akihiko、Takeda Karin、Ebinuma Hirotoshi、Saito Hidetsugu、Kanai Takanori
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 6 ページ: e0179096-e0179096
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Free cholesterol accumulation in liver sinusoidal endothelial cells exacerbates acetaminophen hepatotoxicity via TLR9 signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Teratani Toshiaki、Tomita Kengo、Suzuki Takahiro、Furuhashi Hirotaka、Irie Rie、Hida Shigeaki、Okada Yoshikiyo、Kurihara Chie、Ebinuma Hirotoshi、Nakamoto Nobuhiro、Saito Hidetsugu、Hibi Toshifumi、Miura Soichiro、Hokari Ryota、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 67 号: 4 ページ: 780-790
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant DNA Methylation as a Biomarker and a Therapeutic Target of Cholangiocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka T, Saito Y, Saito H.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Science 巻: 18 号: 6 ページ: 1111-1111
  • DOI: 10.3390/ijms18061111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cluster microRNAs miR-194 and miR-215 suppress the tumorigenicity of intestinal tumor organoids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka T, Saito Y, Shimamoto Y, Muramatsu T, Kimura M, Kanai Y, Saito H.
  • 雑誌名: Cancer Sci, 巻: 108 号: 4 ページ: 678-684
  • DOI: 10.1111/cas.13165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of DNA Methylation Suppresses Intestinal Tumor Organoids by Inducing an Anti-Viral Response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Nakaoka T, Sakai K, Muramatsu T, Toshimitsu K, Kimura M, Kanai T, Sato T, Saito H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 25311-25311
  • DOI: 10.1038/srep25311
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] microRNA-mediated resistance to hypoglycemia in the HepG2 human hepatoma cell line. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueki S, Murakami Y, Yamada S, Kimura M, Saito Y, Saito H
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 732-732
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2762-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] マイクロ RNA の発現異常は肝発癌にどのようにかかわっているのか？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤義正、齋藤英胤、金井弥栄.
  • 雑誌名: 分子消化器病 巻: 12 ページ: 540-541
• [雑誌論文] microRNA-34a as a therapeutic agent against human cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Nakaoka T, Saito H.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 4 号: 11 ページ: 1951-1959
  • DOI: 10.3390/jcm4111951
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotype-associated differential NKG2D expression on CD56+CD3+lymphocytes predicts response to pegylated-Interferon/ribavirin therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chu P S, Ebinuma H, Nakamoto N, Sugiyama K, Usui S, Wakayama Y, Taniki N, Yamaguchi A, Shiba S, Yamagishi Y, Wakita T, Hibi T, Saito H, Kanai T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 5 ページ: e0125664-e0125664
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Decrease of platelet count predicts de novo hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients who achieved sustained virological effect under long-term nucleus(t)ide analogues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake R, Chu P-S, Ikura A, Takeda K, Ugamura A, Shiba S, Yamaguchi A, Taniki N, Nakamoto N, Saito H, Kanai T.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Modification of the MELD score with serological fibrosis markers reflecting extracellular matrix remodeling improves prediction of outcomes in non-acetaminophen-associated acute liver failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Ugamura A, Chu P-S, Nakamoto N, Taniki N, Takeda K, Ebinuma H, Saito H, Kanai T.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Ferritin as a biomarker for detecting early recurrence of HCC after IFN-free DAAs: an observational study (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A, Chu P-S, Nakamoto N, Ugamura A, Shiba S, Miyake R, Taniki N, Ebinuma H, Saito H, Kanai T.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Nicotinamide N-methyltransferase regulates hepatic immunity via gut-liver axis (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniki N, Nakamoto N, Mikami Y, Chu P-S, Ugamura A, Shiba S, Miyake R, Yamaguchi A, Amiya T, Ebinuma H, Saito H, Kanai T.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Gut microbiota-mediated changes in liver bile acids composition elicit mTOR signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Watanabe M, Saito H
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated collaboration of intestinal microbiota induces bacterial translocation and Th17 immune response in primary sclerosis cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Aoki R, Sasaki N, Taniki N, Chu P-S, Yamaguchi A, Shiba S, Saito H, Sato T, Kanai, T.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満細胞における老化関連遺伝子の発現変化とDNAメチル化阻害薬投与の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村真規、井出晴香、白井栄里奈、内田諒英、齋藤義正、Whitehead JP、齋藤 英胤
  • 学会等名: 日本肥満学会
• [学会発表] NASHを背景とした肝発癌におけるケモカイン受容体CCR9の治療標的としての可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三宅麗、中本伸宏、網谷猛、武田果林、伊倉顕彦、瀧本洋一、宇賀村文、片山正、志波俊輔、山口晃弘、谷木信仁、Chu P-S、齋藤 英胤、金井隆典
  • 学会等名: 日本消化器免役学会総会
• [学会発表] 胆管がんオルガノイドにおける糖欠乏下での幹細胞性の増強 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉川直、齋藤義正、齋藤 英胤
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] DNAメチル化阻害による抗ウイルス免疫応答の活性化を介した胆管がんオルガノイドの増殖抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古川遼、齋藤義正、齋藤 英胤
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 高脂肪食負荷NASH-HCCモデルにおける腸内細菌叢代謝物と肝内免疫細胞の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田翔士、長峯僚吾、木村真規、齋藤義正、齋藤英胤
  • 学会等名: 日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] HCV関連肝細胞癌既往のある症例におけるDAA治療後早期再発因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口晃弘、Chu P-S、武田果林、宇賀村文、三宅麗、志波俊輔、谷木信仁、尾城啓輔、中本伸宏、海老沼浩利、齋藤英胤、金井隆典.
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
• [学会発表] 急性肝不全を呈する急性肝炎様自己免疫性肝炎の予後予測因子についての解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾城啓輔、中本伸宏、Chu P-S、宇賀村文、武田果林、三宅麗、志波俊輔、山口晃弘、谷木信仁、海老沼浩利、齋藤英胤、金井隆典.
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
• [学会発表] かん（肝）細胞とかん（幹）細胞 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤英胤
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞における老化関連遺伝子の発言変化と高脂肪食摂取およびDNAメチル化阻害薬の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村真規、井出晴香、白井栄里奈、内田諒英、齋藤義正、齋藤 英胤
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 腸管上皮オルガノイドにおけるエピゲノム変化に着目したステムセルエイジングの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤義正、内田諒英、村松俊英、木村真規、齋藤 英胤
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 高脂肪食・抗生物質によるマウス脂肪性肝疾患の病態変化に伴う肝内免疫細胞の検討. (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田翔士、中本伸宏、金井隆典、齋藤英胤
  • 学会等名: 第53回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] 肝臓内免疫応答・免疫寛容病態への腸管相関を介した疾患特異的腸内細菌の関与. (2016)
  • 著者名/発表者名: 中本伸宏、谷木信仁、網谷猛、青木亮、海老沼浩、楮柏松、山口晃弘、志波俊輔、三宅麗、片山正、齋藤英胤、金井隆典.
  • 学会等名: 第53回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] 高脂肪食摂取時の脂肪組織における老化マーカー遺伝子の発現変化とDNAメチル化阻害薬の効果. (2016)
  • 著者名/発表者名: 木村真規、井手晴香、白井栄里奈、内田諒英、齋藤義正、齋藤英胤.
  • 学会等名: 第16回 日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-06-10
• [学会発表] Inhibition of DNA Methylation Suppresses Intestinal Tumor Organoids by Inducing an Anti-Viral Response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Sakai K, Toshimitsu K, Muramatsu T, Nakaoka T, Kimura M, Saito H.
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for Cancer Research (AACR)
  • 発表場所: ニューオリンズ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Relationship between changing of gut microbiota and the pathogenesis of bile and fatty acids in a mouse model of non alcoholic steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Watanabe M, Saito H.
  • 学会等名: EASL International Liver Congress
  • 発表場所: バルセロナ（スペイン）
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] The gut-liver axis plays a crucial role in murine immune tolerance in the liver. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Ebinuma H, Chu-P-S, Taniki N, Amiya T, Yamaguchi A, Shiba S, Saito H, Kanai T.
  • 学会等名: 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] 高コレステロール食マウス肝病態と胆汁酸・腸内細菌動態の検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤英胤、山田翔士、渡辺光博.
  • 学会等名: 第57回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 東京都・品川区
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 高脂肪食による腸内細菌叢と胆汁酸および関連トランスポーター発現の変化. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田翔士、渡辺光博、齋藤英胤.
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本県・熊本市
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] EZH2 阻害薬によるがん抑制マイクロRNA の活性化と肝発がん抑制. (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤義正,日比野沙奈,村松俊英,木村真規,杉山和夫,海老沼浩利,金井隆典,齋藤英胤.
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本県・熊本市
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] マウスNASH様モデルの病態形成における腸内細菌叢と代謝物変化に基づく新たな治療標的. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田翔士、江島智子、齋藤英胤.
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 宮城県・仙台市
  • 年月日: 2015-04-23
• [図書] やさしい臨床医学テキスト 第4版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 星 恵子、青山 峰芳、齋藤 英胤、増子 佳世、三木 知博、水谷 顕洋、武藤 章弘、山下 直美
  • 総ページ数: 540
  • 出版者: 薬事日報社
  • ISBN: 9784840814232
• [図書] 成人看護［1］ 第14版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井関 治和、小澤秀樹、柿崎徹、加行淳子、釼持功、齋藤英胤、佐藤まゆみ、高島尚美、高橋正光、中村威、成毛聖夫、西尾和三、橋本千佳、南川雅子、宮澤光男、棟久恭子、森田南美恵、山口千恵子
  • 総ページ数: 427
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260031806
• [備考] 慶應義塾大学薬学部薬物治療学講座
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/reserach/pt/index.html
• [備考] がん幹細胞におけるエピゲノム異常を標的とした革新的な創薬研究
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=QgmysbH_6_A&t=82s
• [備考] 薬物治療学 慶應義塾大学薬学部
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/research/pt/index.html
• [備考] がん幹細胞におけるエピゲノム異常を標的とした革新的な創薬研究
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=QgmysbH_6_A
• [備考] 慶應義塾大学 大学院薬学研究科 研究室紹介 薬物治療学
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory16.html/