遊離コレステロール由来シグナル制御に基づいた、脂肪肝炎・肝臓癌新規治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 15K09031
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 冨田 謙吾 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病院 内科, 准教授 (50317129)
• 連携研究者: 清水 孝彦 千葉大学, 医学部, 客員准教授 (40301791)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2015年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / 遊離コレステロール / TLR9 / アセトアミノフェン肝障害 / 類洞内皮細胞 / 肝臓癌 / コレステロール / 細胞老化

研究成果の概要

高コレステロール摂食は、TLR9/インフラマソーム経路の活性化を介して、アセトアミノフェン肝障害を増悪させた。その病態機序に類洞内皮細胞が主要な役割を果たしていた。類洞内皮細胞のエンドリソソームでの遊離コレステロール蓄積はTLR9シグナルを増強させた。その結果TLR9/インフラマソーム経路活性化を介して、アセトアミノフェン肝障害を増悪させた。類洞内皮細胞のエンドリソソームでの遊離コレステロール蓄積は、Rab7膜輸送機能障害を介し、後期エンドソームからリソソームへのTLR9輸送障害を惹起した。その結果後期エンドソームでの活性化TLR9レベルが増加し、類洞内皮細胞でのTLR9シグナルを増強させた。

研究成果

• [雑誌論文] Free cholesterol accumulation in liver sinusoidal endothelial cells exacerbates acetaminophen hepatotoxicity via TLR9 signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Teratani Toshiaki、Tomita Kengo、Suzuki Takahiro、Furuhashi Hirotaka、Irie Rie、Hida Shigeaki、Okada Yoshikiyo、Kurihara Chie、Ebinuma Hirotoshi、Nakamoto Nobuhiro、Saito Hidetsugu、Hibi Toshifumi、Miura Soichiro、Hokari Ryota、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 67 号: 4 ページ: 780-790
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uric acid ameliorated indomethacin-induced enteropathy in mice through its antioxidant activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasutake Y, Tomita K, Higashiyama M, Furuhashi H, Shirakabe K, Takajo T, Maruta K, Sato H, Narimatsu K, Yoshikawa K, Okada Y, Kurihara C, Watanabe C, Komoto S, Nagao S, Matsuo H, Miura S, Hokari R.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1839-1845
  • DOI: 10.1111/jgh.13785
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Psychological stress exacerbates NSAID-induced small bowel injury by inducing changes in intestinal microbiota and permeability via glucocorcitoid receptor signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Kurihara C, Furuhashi H, Takajo T, Maruta K, Yasutake Y, Sato H, Narimatsu K, Okada Y, Higashiyama M, Watanabe C, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Miura S, Tajiri H, Hokari R.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 52 号: 1 ページ: 61-71
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1205-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet interaction with lyphatics aggravates intestinal inflammation by suppressing lymphangiogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Higashiyama M, Hozumi H, Sato S, Furuhashi H, Takajo T, Maruta K, Yasutake Y, Narimatsu K, Yoshikawa K, Kurihara C, Okada Y, Watanabe C, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Miura S, Hokari R.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 311 号: 2 ページ: G276-G285
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00455.2015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 increases renal fibrosis by accelerating transforming growth factor-β signaling in chronic kidney disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jun Morinaga, Tsuyoshi Kadomatsu, Keishi Miyata, Motoyoshi Endo, Kazutoyo Terada, Zhe Tian, Taichi Sugizaki, Hiroki Tanigawa, Jiabin Zhao, Shunshun Zhu, Michio Sato, Kimi Araki, Ken-ichi Iyama, Kengo Tomita, Masashi Mukoyama, Kimio Tomita, Kenichiro Kitamura, Yuichi Oike
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 89 号: 2 ページ: 327-341
  • DOI: 10.1016/j.kint.2015.12.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic and clinical evaluation of treatment and prognosis of Cronkhite-Canada syndrome: a Japanese nationwide survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe C, Komoto S, Tomita K, Hokari R, Tanaka M, Hirata I, Hibi T, Kaunitz JD, Miura S
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 51 号: 4 ページ: 327-336
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1107-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recombinant Thrombomodulin Modulates Murine Colitis Possibly via High-Mobility Group Box 1 Protein Inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Higashiyama M, Narimatsu K, Yasutake Y, Kurihara C, Okada Y, Watanabe C, Yoshikawa K, Maruta K, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Hokari R, Miura S
  • 雑誌名: Digestion 巻: 92 ページ: 108-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized study comparing vitamin D3 and 1α-Hydroxyvitamin D3 in combination with pegylated interferon/ribavirin therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Omori-Mizuno Y, Nakayama N, Inao M, Funyu J, Asabe S, Tomita K, Nishikawa K, Hosoda Y, Tanaka M, Hashimoto Y, Yakabi K, Koshima Y, Mochida S
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 30 号: 9 ページ: 1384-1390
  • DOI: 10.1111/jgh.12949
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lethal hemorrhage from duodenal ulcer due to small pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Higashiyama M, Suzuki H, Watanabe C, Tomita K, Komoto S, Nagao S, Nakanishi K, Miura S, Hokari R
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 8 号: 4 ページ: 236-239
  • DOI: 10.1007/s12328-015-0586-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effect of an omega-6 PUFA-rich diet in non-steroidal anti-inflammatory drug-induced mucosal damage in the murine small intestine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Hokari R, Higashiyama M, Yasutake Y, Maruta K, Kurihara C, Tomita K, Komoto S, Okada Y, Watanabe C, Usui S, Nagao S, Miura S
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 21 号: 1 ページ: 177-186
  • DOI: 10.3748/wjg.v21.i1.177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor (TLR) 2 agonists ameliorate indomethacin-induced murine ileitis by suppressing the TLR4 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Narimatsu K, Higashiyama M, Kurihara C, Takajo T, Maruta K, Yasutake Y, Sato H, Okada Y, Watanabe C, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Miura S, Hokari R
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 30 号: 11 ページ: 1610-1617
  • DOI: 10.1111/jgh.12980
  • 査読あり
• [雑誌論文] No Contribution of the ABCB11 p.444A Polymorphism in Japanese Patients with Drug-Induced Cholestasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagawa T, Hirose S, Arase Y, Oka A, Anzai K, Tsuruya K, Shiraishi K, Orii R, Ieda S, Nakazawa T, Tomita K, Hokari R, Miura S, Ebinuma H, Saito H, Kitamura T, Horie Y, Okuse C, Wasada M, Inoko H, Tohkin M, Saito Y, Maekawa K, Takikawa H, Mine T
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 43 号: 5 ページ: 691
  • DOI: 10.1124/dmd.114.061325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pregnant woman with non-comatose autoimmune acute liver failure in the second trimester rescued using medical therapy: A case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Tomita K, Yasue C, Umeda R, Ebinuma H, Ogata S, Du W, Soga S, Maruta K, Yasutake Y, Narimatsu K, Usui S, Watanabe C, Komoto S, Teratani T, Suzuki T, Yokoyama H, Saito H, Nagao S, Hibi T, Miura S, Kanai T, Hokari R.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 45 号: 3 ページ: 349-355
  • DOI: 10.1111/hepr.12344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic resonance enterocolonography in detecting erosion and redness in intestinal mucosa of patients with Crohn's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Tamura C, Narimatsu K, Shimizu M, Takajyo T, Yamashita M, Inoue Y, Ozaki H, Furuhashi H, Maruta K, Yasutake Y, Yoshikawa K, Watanabe C, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Miura S, Shinmoto H, Hokari R
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 30 号: 4 ページ: 667-673
  • DOI: 10.1111/jgh.12851
  • 査読あり
• [学会発表] ASH/NASH新規治療標的としての、肝星細胞遊離コレステロール制御機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田謙吾、穂苅量太、金井隆典
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本県熊本市
  • 年月日: 2015-05-21