Wntシグナルを標的とした新たな抗線維化治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 15K09037
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京都立駒込病院(臨床研究室)
• 研究代表者: 木村 公則 東京都立駒込病院(臨床研究室), 肝臓内科, 部長 (70397339)
• 研究分担者: 大澤 陽介 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 第三肝疾患室医長 (60447787)
• 連携研究者: 小原 道法 東京都医学総合研究所, シニア研究員 (10250218)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 線維化 / 肝硬変 / Wnt阻害剤 / PRI-724 / MMP / wnt シグナル / HCV

研究成果の概要

肝硬変は組織に過剰な線維が蓄積することにより生じる病態であり、線維化が生じると様々な生命維持に必須の機能が低下し機能不全状態に至る。肝臓の場合、肝不全となり肝臓機能の重要な働きであるタンパク質の合成や有害物質の解毒作用が低下する。現在線維化により肝不全を生じた肝臓を改善させる治療薬は実用化されていない。この様な状況をふまえ、肝線維化を改善させる治療薬の開発が急務となっている。今回我々はWntシグナルに着目しWnt阻害剤であるPRI-724を用いて、マウス肝線維化モデルにPRI-724を投与することにより抗線維化治療効果を有することを実証した。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor Necrosis Factor-a-Mediated Hepatocyte Apoptosis Stimulates Fibrosis in the Steatotic Liver in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Osawa,1,2 Ekumi Kojika,1 Yukiko Hayashi,1 Masamichi Kimura,1 Koji Nishikawa,1 Sachiyo Yoshio,2 Hiroyoshi Doi,2 Tatsuya Kanto,2 and Kiminori Kimura1
  • 雑誌名: HEPATOLOGY COMMUNICATIONS 巻: 2 号: 4 ページ: 407-420
  • DOI: 10.1002/hep4.1158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety, Tolerability, and Preliminary Efficacy of the Anti-Fibrotic Small Molecule PRI-724, a CBP/β-Catenin Inhibitor, in Patients with Hepatitis C Virus-related Cirrhosis: A Single-Center, Open-Label, Dose Escalation Phase 1 Trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Kimura K, Ikoma A, Shibakawa M, Shimoda S, Harada K, Saio M, Imamura J, Osawa Y, Kimura M, Nishikawa K, Okusaka T, Morita S, Inoue K, Kanto T, Todaka K, Nakanishi Y, Kohara M, Mizokami M.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 23 ページ: 79-87
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.08.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] M2 macrophages play critical roles in progression of inflammatory liver disease in hepatitis C virus transgenic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Ohtsuki T, Kimura K, Tokunaga Y, Tsukiyama-Kohara K, Tateno C, Hayashi Y, Hishima T, Kohara M
  • 雑誌名: J Virol 巻: Oct 14;90(1) 号: 1 ページ: 300-7
  • DOI: 10.1128/jvi.02293-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of Cyclic Adenosine Monophosphate (cAMP)-response Element-binding Protein (CREB)- binding Protein (CBP)/β-Catenin Reduces Liver Fibrosis in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Oboki K, Imamura J, Kojika E, Hayashi Y, Hishima T, Saibara T, Shibasaki F, Kohara M, Kimura K
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 2 号: 11 ページ: 1751-8
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum DHCR24 Auto-antibody as a new Biomarker for Progression of Hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ezzikouri S, Kimura K, Sunagozaka H, Kaneko S, Inoue K, Nishimura T, Hishima T, Kohara M, Tsukiyama-Kohara K.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: Apr 13;2(6) 号: 6 ページ: 604-12
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著