心筋細胞肥大の核内情報伝達機構を標的とした創薬による新規心不全療法の確立

• 研究課題/領域番号: 15K09108
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 長谷川 浩二 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 展開医療研究部, 研究部長 (50283594)
• 研究協力者: 森本 達也 静岡県立大学 ; 砂川 陽一 静岡県立大学 ; 刀坂 泰史 静岡県立大学 ; 宮崎 雄輔 静岡県立大学
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 循環器・高血圧 / シグナル伝達 / 薬学 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

心不全の進展・悪化において、心筋細胞は病的肥大を呈し、胎児遺伝子プログラムの再誘導を伴う。転写コアクチベーターであるp300は内因性ヒストンアセチル転移酵素（HAT）であり、心筋細胞肥大における遺伝子発現制御に重要な役割を果たしている。p300HAT活性阻害作用を有する天然物、クルクミンが心不全の進展・悪化を阻止することを示した。今回、他の主要なクルクミン類縁体、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミンも、クルクミンとほぼ同程度にp300 HAT活性及び心筋細胞肥大を抑制することを示した。3 つの化合物の構造上の違いは、p300HAT活性と心肥大抑制効果には無関係であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: - 号: 5 ページ: 835-847
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.309528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Highly absorptive curcumin reduces serum atherosclerotic low-density lipoprotein levels in patients with mild COPD (2016)
  • 著者名/発表者名: Funamoto M, Sunagawa Y, Katanasaka Y, Miyazaki Y, Imaizumi A, Kakeya H, Yamakage H, Satoh-Asahara N, Komiyama M, Wada H, Hasegawa K, Morimoto T.
  • 雑誌名: International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 巻: 11 ページ: 2029-2034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tyrosine phosphorylation of RACK1 triggers cardiomyocyte hypertrophy by regulating the interaction between p300 and GATA4. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Katanasaka Y, Sunagawa Y, Miyazaki Y, Funamoto M, Wada H, Hasegawa K, Morimoto T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1862 ページ: 1544-1557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Statins on Atherogenic Serum Amyloid A and α1-Antitrypsin Low-Density Lipoprotein Complexes (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Katanasaka Y, Sunagawa Y, Sae Hirano-Sunagawa, Funamoto M, Eriko Morimoto, Komiyama M, Shimatsu A, Satoh-Asahara N, Yamakage H, Wada H, Hasegawa K, Morimoto T.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 3 ページ: 332-336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Analysis of GATA4 Complex, a Cardiac Hypertrophy-response Transcriptional Factor, Using a Proteomics Approach. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa Y, Katanasaka Y, Wada H, Hasegawa K, Morimoto T
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 136(2) ページ: 151-6
  • NAID: 130005121459
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Analysis on Time Course Changes of Adipocytokine Levels and Abdominal Obesity after Quitting Smoking (2017)
  • 著者名/発表者名: Maki Komiyama, Hiromichi Wada, Hajime Yamakage, Noriko Asahara, Sayaka Shimada, Akira Shimatsu, Tatsuya Morimoto, Yuko Takahashi, Koji Hasegawa
  • 学会等名: American Heart Association EPI/LIFESTYLE 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Quitting Smoking Reduces Lectin-like low- density lipoprotein receptor-1 index, an Independent Cardiovascular Risk Marker of Vascular Inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Maki Komiyama, Hiromichi Wada, Hajime Yamakage, Noriko Asahara, Sayaka Shimada, Masaharu Akao, Tatsuya Morimoto, Yuko Takahashi, Tatsuya Sawamura, Koji Hasegawa
  • 学会等名: American Heart Association EPI/LIFESTYLE 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Histone Acetylation Domain by p300 are Changed During the Transition From Cardiac Hypertrophy to Heart Failure Circulation. 2017;136:A18911. (Abstract 18911) (2017)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Funamoto, Yoichi Sunagawa, Yasufumi Katanasaka, Yusuke Miyazaki, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa and Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Statins reduced atherogenic oxidatively modified low-density lipoprotein complexes: STAT-LVDF study (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Miyazaki, Yasufumi Katanasaka, Yoichi Sunagawa, Masafumi, Funamorto, Hidetoshi Suzuki, Hiromichi Wada, Noriko Asahara, Akira Shimatsu, Hajime Yamakage, Koji Hasegawa, and Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: International Society of Cardiomyopathies and Heart Failure Congress 2016
  • 発表場所: Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Nobiletin, a polymethoxy flavonoid, prevents pressure-overload-induced systolic dysfunction in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Sunagawa, Shintaro Ogawahara, Anna Suzuki, Masafumi Funamoto, Ryoga Sakurai, Yasufumi Katanasaka, Tomohiro Asakawa, Toshiyuki Kan, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: International Society of Cardiomyopathies and Heart Failure Congress 2016
  • 発表場所: Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic Histone Acetylation by p300 are changed from Cardiac Hypertrophy to Heart Failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Funamoto, Yoichi Sunagawa, Yasufumi Katanasaka, Kana Shimizu, Yusuke Miyazaki, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: International Society of Cardiomyopathies and Heart Failure Congress 2016
  • 発表場所: Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Protein Arginine Methyltransferase 5/Methylosome Protein 50 Complex Inhibits p300 Histone Acetyltransferase Activity and Hypertrophic Gene transcription in Cultured Cardiomyocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Miyazaki, Yasufumi Katanasaka, Yoichi Sunagawa, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa and Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of Novel Target Molecules of Nobiletin, a Potent Therapeutic Agent Against Heart Failure (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Sunagawa, Kehima Hieda, Ryoga Sakurai, Shintaro Ogawahara, Yasufumi Katanasaka, Tomohiro Asakawa, Toshiyuki Kan, Akira Murakami, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] A Transcriptional Co-activator, p300 is Involved in the Epigenetic Gene Activation on Hypertrophic Response Gene Promoters during Cardiomyocyte Hypertrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Funamoto, Yoichi Sunagawa, Yasufumi Katanasaka, Hiromichi Wada、Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: 19th Annual Scientific Meeting of the ISCP
  • 発表場所: Buenos Aires,Argentina
  • 年月日: 2015-06-26
  • 国際学会
• [学会発表] A LIPOPHILIC PITAVASTATIN SUPPRESSES CELL HYPERTROPHY IN CULTURED CARDIOMYOCYTES (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasufumi Katanasaka, Sae Hirano, Yoichi Sunagawa, Ryoga Sakurai, Hidetoshi Suzuki, Hiromichi Wada, Akira Shimatsu, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Cardiology Congress 2015
  • 発表場所: Abu Dhabi, UAE
  • 年月日: 2015-04-29
  • 国際学会
• [学会発表] MEP50 RECRUITS PRMT5 TO p300 AND SUPRESSES p300/GATA4-INDUCED HYPERTROPHIC GENE TRANSCRIPTION (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Wakabayashi, Yasufumi Katanasaka, Yusuke Miyazaki, Ryoga Sakurai, Yoichi Sunagawa, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Cardiology Congress 2015
  • 発表場所: Abu Dhabi, UAE
  • 年月日: 2015-04-29
  • 国際学会