心血管病の発症進展を強力に抑制するAM受容体の新たな分子調節機構の解明と治療応用

• 研究課題/領域番号: 15K09124
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 桑迫 健二 宮崎大学, フロンティア科学実験総合センター, 准教授 (20381098)
• 研究分担者: 北村 和雄 宮崎大学, 医学部, 教授 (50204912) ; 永田 さやか 宮崎大学, 医学部, 助教 (00452920) ; 加藤 丈司 宮崎大学, フロンティア科学実験総合センター, 教授 (20274780)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ペプチド / G蛋白共役型受容体 / 心血管病 / 分子調節機構 / 臨床応用

研究成果の概要

強力な降圧ペプチド、アドレノメデュリン（AM）刺激後のヒト１型AM受容体（AM1受容体）の細胞内輸送における非網膜型G蛋白共役型受容体（GPCR）キナーゼ（GRK）とβ-アレスチンの新しい作用の分子基盤と分子メカニズムを明らかにした。プロテインキナーゼ（PKC）がAM非刺激下にヒトAM1受容体の細胞内移行（異種脱感作）を惹起する分子メカニズムも明らかにした（責任領域も同定）。さらに、ヒトAM1受容体の安定発現株を独自に作製してAM刺激後のAM1受容体の脱感作・再感作機構を明らかにし、その再感作を促進する効率的な手段の１つを確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Beta-arrestins negatively control human adrenomedullin type 1-receptor internalization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K, Kitamura K, Nagata S, Sekiguchi T, Jiang D, Murakami N, Hattori Y, Kato J
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 438-443
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.083
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calcitonin-typical suppression of osteoclastic activity by amphioxus calcitonin superfamily peptides and insights into the evolutionary conservation and diversity of their structures. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi, T., Shiraishi, A., Satake, H., Kuwasako, K., Takahashi, H., Sato, M., Urata, M., Wada, S., Endo, M., Ikari, T., Hattori, A., Srivastav, A.K. and Suzuki, N.
  • 雑誌名: Gen. Comp. Endocrinol. 巻: 246 ページ: 294-300
  • DOI: 10.1016/j.ygcen.2017.01.004
  • NAID: 120005973614
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of losartan and azelnidipine on augmentation of blood pressure variability induced by angiotensin II in rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang D, Kawagoe Y, Kuwasako K, Kitamura K, Kato J
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 印刷中 ページ: 91-95
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.04.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma levels of natriuretic peptides and year-by-year blood pressure variability: a population-based study (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato J, Kawagoe Y, Jiang D, Kuwasako K, Shimamoto S, Igarashi K, Tokashiki M, Kitamura K
  • 雑誌名: J Hum Hypertens 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 525-529
  • DOI: 10.1038/jhh.2017.14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Augmented blood pressure variability in hypertension induced by angiotensin II in rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang D, Kawagoe Y, Kuwasako K, Kitamura K, Kato J
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 印刷中
• [雑誌論文] Inhibitory effects of two G protein-coupled receptor kinases on the cell surface expression and signaling of the human adrenomedullin receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako, K., Sekiguchi, T., Nagata, S., Jiang, D., Hayashi, H., Murakami, M., Hattori, Y., Kitamura, K. and Kato, J.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 470 号: 4 ページ: 894-899
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for conservation of the calcitonin superfamily and activity-regulating mechanisms in the basal chordate Branchiostoma floridae: insight into the molecular and functional evolution in chordates. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi, T., Kuwasako, K., Ogasawara, M., Takahashi, H., Matsubara, S., Osugi, T., Muramatsu, I., Sasayama, Y., Suzuki, N., and Satake, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 5 ページ: 2345-2356
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.664003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Augmented blood pressure variability in hypertension induced by angiotensin II in rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jiang D, Tokashiki M, Hayashi H, Kawagoe Y, Kuwasako K, Kitamura K, Kato J.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 29 号: 2 ページ: 163-169
  • DOI: 10.1093/ajh/hpv102
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma levels of natriuretic peptides and development of chronic kidney disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa N, Komura H, Kuwasako K, Kitamura K, Kato J
  • 雑誌名: BBMC Nephrol 巻: 16 号: 1 ページ: 171-176
  • DOI: 10.1186/s12882-015-0163-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gender-related alterations in plasma adrenomedullin level and its correlation with body weight gain (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawano S, Kawagoe Y, Kuwasako K, Shimamoto S, Igarashi K, Tokashiki M, Kitamura K, Kato J.
  • 雑誌名: Endocr Connect 巻: 4 号: 1 ページ: 43-49
  • DOI: 10.1530/ec-14-0131
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of the histamine H1 receptor in the regulation of sympathetic nerve activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Yoshikawa T, Nakamura T, Ohba T, Matsuzaki Y, Sawamura D, Kuwasako K, Yanagisawa T, Ono K, Nakaji S, Yanai K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 458 号: 3 ページ: 584-589
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] G 蛋白共役型受容体（GPCR）を制御するシグナル分子、GPCR キナーゼとβ-アレスチンの1型アドレノメデュリン（AM）受容体の細胞内輸送機構における新規作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、姜 丹鳳、加藤丈司
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] カルシトニン（CT）/CT遺伝子関連ペプチド（CGRP）ファミリーの起源のペプチドと受容体の同定と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、関口俊男、姜 丹鳳、加藤丈司、鈴木信雄、佐竹 炎
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
• [学会発表] 地元自治体健診における過去24年間の高血圧および心血管危険因子コントロール状況と高血圧対策の今後の課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤丈司、姜 丹鳳、桑迫健二、渡嘉敷真理子、北村和雄
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 地元自治体における24年間の健診結果の解析と今後の課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤丈司、桑迫健二、北村和雄
  • 学会等名: 第6回臨床高血圧フォーラム
• [学会発表] 血中ナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP）レベルと長期血圧変動性の関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤丈司、川越由紀子、姜 丹鳳、桑迫健二、渡嘉敷真理子、北村和雄
  • 学会等名: 第21回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] 血圧変動性増大の動物モデルと病態薬理学的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 姜 丹鳳、渡嘉敷真理子、川越由紀子、桑迫健二、北村和雄、加藤丈司
  • 学会等名: 第53回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [学会発表] ナトリウム利尿ペプチドの血漿濃度と慢性腎臓病（CKD）発症との関連について (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川敬之、小村浩史、桑迫健二、北村和雄、加藤丈司
  • 学会等名: 第5回臨床高血圧フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-05-15
• [学会発表] ヒト１型アドレノメデュリン受容体(AM1受容体)の新規作用：AM非刺激下のプロテインキナーゼC(PKC)の活性化による細胞内移行の促進 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、姜丹鳳、林英孝、加藤丈司
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 細胞内シグナル分子、β-アレスチンの新規作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、姜 丹鳳、加藤丈司
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 愛媛
• [学会発表] カルシトニン（CT）/CT遺伝子関連ペプチド（CGRP）ファミリーの進化研究：その起源のペプチドと受容体の同定と機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、関口俊男、永田さやか、姜 丹鳳、北村和雄、加藤丈司、鈴木信雄、佐竹 炎
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] アンジオテンシンII（Ang II）持続投与による血圧変動性増大に対するジヒドロピリジン系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 姜 丹鳳、川越由紀子、桑迫健二、北村和雄、加藤丈司
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 一般住民におけるアドレノメデュリン(AM)の血中濃度の性差および体重増加との関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河野清香、川越由紀子、桑迫健二、渡嘉敷真理子、北村和雄、加藤丈司
  • 学会等名: 第113回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アンジオテンシンII持続投与高血圧ラットの血圧変動性増大 (2015)
  • 著者名/発表者名: 姜 丹鳳、渡嘉敷真理子、林英孝、川越由紀子、桑迫健二、北村和雄、加藤丈司
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] 一般住民における血中アドレノメデュリン値の性差および体重増加との関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野清香、川越由紀子、桑迫健二、島本怜史、五十嵐浩二、渡嘉敷真理子、北村和雄、加藤丈司
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] G蛋白共役型受容体キナーゼ（GRK）の新規作用：降圧系1型アドレノメデュリン受容体（AM1受容体）の細胞膜輸送の強力な抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、姜 丹鳳、林 英孝、加藤丈司
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] G蛋白共役型受容体キナーゼ（GRK）の新規作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、姜 丹鳳、加藤丈司
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] ヒトI型アドレノメデュリン（AM）受容体のAM非刺激下の新規作用：プロテインキナーゼC（PKC）の活性化による細胞内移行の促進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、姜丹鳳、林 英孝、渡嘉敷真理子、加藤丈司
  • 学会等名: 第38回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] アンジオテンシンII持続投与高血圧ラットの血圧変動性増大 (2015)
  • 著者名/発表者名: 姜丹鳳、渡嘉敷真理子、林 英孝、川越由紀子、桑迫健二、北村和雄、加藤丈司
  • 学会等名: 第38回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] N端パルミトイル化アドレノメデュリン誘導体の臨床応用に向けた有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡嘉敷真理子、久保恵是、桑迫健二、永田さやか、加藤丈司、北村和雄
  • 学会等名: 第38回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] G蛋白共役型受容体キナーゼ(GRK)によるアドレノメデュリン(AM)受容体の細胞膜輸送の抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、姜丹鳳、林英孝、加藤丈司
  • 学会等名: 第66回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] Biochemical properties of the N-terminally palmitoylated adrenomedullin (2015)
  • 著者名/発表者名: Mariko Tokashiki, Kubo Keishi, Kenji Kuwasako, Sayaka Nagata, Johji Kato,Kazuo Kitamura
  • 学会等名: 2015 Council on Hypertension
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2015-09-16
  • 国際学会