内因性心筋再生の増幅を目的とした心筋細胞Hippo-YAP経路の制御方法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K09132
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 武田 憲文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60436483)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 創薬 / 心筋再生 / 心筋細胞分裂 / Hippo-YAP経路 / 心筋梗塞 / 心不全

研究成果の概要

成体の心筋細胞も僅かに増殖しており、その増殖性シグナルであるYAP-TEAD活性を指標に機能未知低分子化合物をスクリーニングし、心筋細胞の増殖を強く誘導し、抗酸化、抗アポトーシス作用も併せ持つ新規フッ素化化合物TT-10を創出した。マウス心筋梗塞モデルに投与したところ、心機能改善ともにクローン性増殖を増幅し、一方で活性酸素種産生や線維化を軽減した。従来の心不全治療を補足・促進させる新たな治療手段として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Pathophysiology and therapeutic potential of cardiac fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Hironori、Takeda Norifumi、Komuro Issei
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 37 号: 1 ページ: 13-13
  • DOI: 10.1186/s41232-017-0046-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 Signaling as a Target of Anti-Cardiac Fibrosis in Heart Failure Treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Takeda N, Toko H.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 58 号: 1 ページ: 3-4
  • DOI: 10.1536/ihj.16-614
  • NAID: 130005330498
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamo T, Akazawa H, Suda W, Saga-Kamo A, Shimizu Y, Yagi H, Liu Q, Nomura S, Naito AT, Takeda N, Harada M, Toko H, Kumagai H, Ikeda Y, Takimoto E, Suzuki JI, Honda K, Morita H, Hattori M, Komuro I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 3 ページ: 0174099-0174099
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Periodontitis May Deteriorate Sinus of Valsalva Dilatation in Marfan Syndrome Patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Imai Y, Aoki M, Fujita D, Takeda N, Aoyama N, Wakayama K, Ikeda Y, Kumagai H, Akazawa H, Izumi Y, Isobe M, Komuro I, Hirata Y
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 57 号: 4 ページ: 456-460
  • DOI: 10.1536/ihj.15-395
  • NAID: 130006895913
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pathophysiology and Management of Cardiovascular Manifestations in Marfan and Loeys–Dietz Syndromes (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Yagi H, Hara H, Fujiwara T, Fujita D, Nawata K, Inuzuka R, Taniguchi Y, Harada M, Toko H, Akazawa H, Komuro I.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 57 号: 3 ページ: 271-277
  • DOI: 10.1536/ihj.16-094
  • NAID: 130005153709
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fukutin gene mutations that cause left ventricular noncompaction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amiya E, Morita H, Hatano M, Nitta D, Hosoya Y, Maki H, Motozawa Y, Sato N, Ishiura H, Numakura S, Shintani Y, Kinugawa K, Takeda N, Shimizu J, Tsuji S, Komuro I.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 222 ページ: 727-729
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hopx distinguishes hippocampal from lateral ventricle neural stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Li D, Takeda N, Jain R, Manderfield LJ, Liu F, Li L, Anderson SA, Epstein JA.
  • 雑誌名: Stem Cell Res 巻: 15 号: 3 ページ: 522-529
  • DOI: 10.1016/j.scr.2015.09.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A deleterious MYH11 mutation causing familial thoracic aortic dissection (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Morita H, Fujita D, Inuzuka R, Taniguchi Y, Nawata K, Komuro I.
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 2 号: 1 ページ: 15028-15028
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.28
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mutation of TGFBR2 causing Loeys-Dietz syndrome complicated with pregnancy-related fatal cervical arterial dissections (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Fujita N, Morita H, Kato M, Nishimura H, Inuzuka R, Taniguchi Y, Nawata K, Hyodo H, Imai Y, Hirata Y, Komuro I.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 201 ページ: 288-290
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.07.109
  • 査読あり
• [雑誌論文] A deletion mutation in myosin heavy chain 11 causing familial thoracic aortic dissection in two Japanese pedigrees (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Imai Y, Morita H, Miya F, Hyodo H, Fujita D, Tajima T, Tsunoda T, Nagai R, Kubo M, Komuor I.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 195 ページ: 290-292
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.05.178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital contractural arachnodactyly complicated with aortic dilatation and dissection: Case Report and review of literature (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Morita H, Fujita D, Inuzuka R, Taniguchi Y, Imai Y, Hirata Y, Komuro I.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 167 号: 10 ページ: 2382-2387
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasticity of Hopx(+) type I alveolar cells to regenerate type II cells in the lung. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jain R, Barkauskas C.E, Takeda N, Bowie E.J, Aghajanian H, Wang Q, Padmanabhan A, Manderfield L.J, Gupta M, Li D, Li L, Trivedi C.M, Hoan L.M, Epstein J.A.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 6722-6722
  • DOI: 10.1038/ncomms7727
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Congenital Contractural Arachnodactyly without <i>FBN1</i> or <i>FBN2</i> Gene Mutations Complicated by Dilated Cardiomyopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Hatano M, Takeda N#, Harada S, Suzuki Y, Taniguchi Y, Shintani Y, Morita H, Kanamori N, Aoyama T, Watanabe M, Manabe I, Akazawa H, Kinugawa K, Komuro I.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 10 ページ: 1237-1241
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.4280
  • NAID: 130005069778
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [学会発表] Discovery of a small molecule to increase cardiomyocytes and protect the heart after ischemic injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Hironori Hara, Norifumi Takeda, Tatsuo Saito, Takyuki Fujiwara, Sonoko Maemura, Yutaka Hara, Masanobu Uchiyama, Issei Komuro
  • 学会等名: 第82回日本循環器病学会学術集会
• [学会発表] Discovery of a small molecule to increase cardiomyocytes and protect the heart after ischemic injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Hironori Hara, Norifumi Takeda, Tatsuo Saito, Takyuki Fujiwara, Sonoko Maemura, Yutaka Hara, Masanobu Uchiyama, Issei Komuro
  • 学会等名: 1st Basic CardioVascular Research (BCVR)
• [学会発表] 組織幹細胞の分化・増殖機構の解明と内因性心筋再生の増殖法開発への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武田憲文
  • 学会等名: 第21心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] Hippo経路を標的とした心筋再生・保護効果を有する新規薬剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原弘典、武田憲文、斉藤竜男、藤原隆行、前村園子、畑裕、内山真伸、小室一成
  • 学会等名: Molecular Cardiovascular Metabolic Conference 2017
• [学会発表] Discovery of a small molecule to increase cardiomyocytes and protect the heart afer ischemic injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Hironori, Takeda N, Saito T, Fujiwara T, Maemura S, Hata Y, Uchiyama M, Komuro I
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Hippo経路を標的として心筋細胞増殖と心筋再生を増幅する薬剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原 弘典, 武田憲文, 小室一成
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 心筋細胞増殖・心筋保護作用を有し、心筋再生を促進する薬剤開発の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 原弘典, 武田憲文, 小室一成
  • 学会等名: 第8回東京循環器専門医交流会
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
• [学会発表] 心筋細胞の分裂機構の解明・制御と医療への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原弘典, 武田憲文, 小室一成
  • 学会等名: 第4回東京未来医療フォーラム
  • 発表場所: 東京ガーデンパレスホテル（東京都文京区）
• [学会発表] マルファン症候群における最新の知見-RA系抑制を含めて (2017)
  • 著者名/発表者名: 武田憲文
  • 学会等名: 循環器疾患研究会
  • 発表場所: 興和創薬（株）本社会議室（東京都中央区）
  • 招待講演
• [学会発表] 心臓線維化の病態と制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武田憲文
  • 学会等名: 第37回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-16
  • 招待講演
• [学会発表] Hippo-YAP/TAZ-TEADs経路を標的とした、心筋細胞増殖と心筋再生を促進する薬剤開発の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 原弘典, 武田憲文, 小室一成
  • 学会等名: 第4回Heart Science Club
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
• [学会発表] マルファン症候群におけるFBN1遺伝子変異パターンとの関連性の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷口優樹, 筑田博隆, 大島寧, 松林嘉考, 武田憲文, 藤田大司, 犬塚亮, 縄田寛, 小野貴司, 田中栄.
  • 学会等名: 第49回日本側弯症学会
  • 発表場所: りゅーとぴあ新潟市民芸術文化会館（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-11-05
• [学会発表] マルファン症候群における包括的診療体制の重要性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今井靖, 藤田大司, 武田憲文, 西村敬史, 加藤昌義, 鈴木淳一, 小室一成, 平田恭信.
  • 学会等名: 第56回日本脈管学会学術集会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] 当院マルファン外来における各種遺伝子異常の頻度 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大森紹玄, 犬塚亮, 田中優, 中釜悠, 進藤考洋, 平田陽一郎, 清水信隆, 藤田大司, 武田憲文, 岡明.
  • 学会等名: 第51回日本小児循環器学会総会
  • 発表場所: ホテル日航東京（東京都港区）
  • 年月日: 2015-07-16
• [図書] 血管医学：血管再生のメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤原隆行, 武田憲文, 小室一成.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] Annual Review 循環器 2015：生体心筋細胞は分裂するのか？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 武田憲文, 原弘典, 小室一成.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 医学書院：マルファン症候群と類縁疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武田憲文, 藤田大司, 犬塚亮, 谷口優樹, 縄田寛, 山内治雄, 加藤昌義, 西村敬史, 永原幸, 中島淳, 小野稔, 小室一成.
  • 出版者: 呼吸と循環
• [産業財産権] 新規化合物、並びにそれを有効成分とする心筋細胞増殖誘導剤及び心筋の機能障害を伴う疾患の治療剤 (2016)
  • 発明者名: 小室一成、武田憲文、原弘典、内山真伸、斉藤竜男、畑裕
  • 権利者名: 小室一成、武田憲文、原弘典、内山真伸、斉藤竜男、畑裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-244870
  • 出願年月日: 2016-12-16