心不全におけるBNP前駆体の血中濃度増加の分子機序の解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 15K09138
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 錦見 俊雄 京都大学, 医学研究科, 非常勤講師 (80291946)
• 研究分担者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887) ; 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
• 連携研究者: 南野 直人 国立循環器病研究センター, オミックスセンター, センター長 (50124839)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 心不全 / BNP / poBNP / 前駆体 / O型糖鎖修飾 / プロセシング / 心筋細胞 / macro-proBNP / proBNP / 急性心不全 / microRNA-30 / GALNT

研究成果の概要

ヒトproBNP遺伝子をラット心筋細胞に遺伝子導入し、培養上清中のproBNP, total BNPを測定する事でプロセシングを正確に評価する系を構築した。同時に種々の変異体を作成し、７カ所の糖鎖結合部位のどの部位がプロセシングに関係するのかを評価した。切断部位に最も近いTh71までの距離と他の部位ではTh48が直接プロセシング抑制に関係することを示した。慢性心不全の重症例ではproBNP/total BNP比率が軽症例よりも高く、cGMP/BNP比は低かった。BNP値が35000を越える症例を経験し、その機序を明らかにし、macro-proBNP血症と命名し世界で初めて報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Adrenomedullin as a Biomarker (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y
  • 雑誌名: Heart Fail Clin 巻: 14 号: 1 ページ: 49-55
  • DOI: 10.1016/j.hfc.2017.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ratio of pro-B-type natriuretic peptide (BNP) to total BNP is decreased in mild, but not severe, acute decompensated heart failure patients: A novel compensatory mechanism for acute heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahama Hiroyuki、Takashio Seiji、Nishikimi Toshio、Hayashi Tomohiro、Nagai-Okatani Chiaki、Nakagawa Yasuaki、Amaki Makoto、Ohara Takahiro、Hasegawa Takuya、Sugano Yasuo、Kanzaki Hideaki、Yasuda Satoshi、Kangawa Kenji、Minamino Naoto、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 258 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.12.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelium-derived C-type natriuretic peptide contributes to blood pressure regulation by maintaining endothelial integrity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Minami T, Kuwabara Y, Yamada C, Yamada Y, Tokudome T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Nakao YM, Yasuno S, Ueshima K, Sone M, Kimura T, Kangawa K, Nakao K
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 69 号: 2 ページ: 286-296
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.116.08219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MiR30-GALNT1/2 Axis-Mediated Glycosylation Contributes to the Increased Secretion of Inactive Human Prohormone for Brain Natriuretic Peptide (proBNP) From Failing Hearts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Fujishima A, Oka S, Tsutamoto T, Kinoshita H, Nakao K, Cho K, Inazumi H, Okamoto H, Nishida M, Kato T, Fukushima H, Yamashita JK, Wijnen WJ, Creemers EE, Kangawa K, Minamino N, Nakao K, Kimura T.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 2
  • DOI: 10.1161/jaha.116.003601
  • NAID: 120007100125
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macro-pro-B-type natriuretic peptide (proBNP) and hidden macro-N-terminal proBNP:Case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Sakai H, Ohno S, Kinoshita H, Inazumi H, Moriuchi K, Kuwahara K, Horie M, Kimura T.
  • 雑誌名: Clinical Biochemistry 巻: 52 ページ: 148-152
  • DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2017.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] The renin-angiotensin system promotes arrhythmogenic substrates andalethal arrhythmias in mice with non-ischemic cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada C, Kuwahara K, Yamazaki M, Nakagawa Y, Nishikimi T, Kinoshita H, Kuwabara Y, Minami T, Yamada Y, Shibata J, Nakao K, , Arai Y, Honjo H, Kamiya K, Nakao K, Kimura T
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 109 号: 1 ページ: 162-173
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 心不全における血中BNP分子型の多様性とその意義：proBNP, BNP［1-32］関連分子種, nonglycosylated-NT-BNP,glycosylated-NT-BNPについて. (2016)
  • 著者名/発表者名: 錦見俊雄,中川靖章
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 79 ページ: 510-516
• [雑誌論文] 分子標的薬と高血圧・循環器疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 錦見俊雄
  • 雑誌名: 腎臓内科・泌尿器科 巻: 4 ページ: 82-89
• [雑誌論文] Longitudinal Changes in Late Systolic Cardiac Load and Serum NT-proBNP Levels in Healthy Middle-Aged Japanese Men. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama H, Nishikimi T, Matsumoto C, Kimura K, Odaira M, Shiina K, Yamashina A
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 28 号: 4 ページ: 452-458
  • DOI: 10.1093/ajh/hpu174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pro-B-type natriuretic peptide is cleaved intracellularly: impact of distance between O-glycosylation and cleavage sites. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y, Minamino N, Ikeda M, Tabei K, Fujishima A, Takayama K, Akimoto K, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kinoshita H, Tsutamoto T, Ishimitsu T, Kangawa K, Kuwahara K, Nakao K
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 巻: 309 号: 6 ページ: R639-R649
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00074.2015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] O-linked oligosaccharide atachment underestimates N-terminal proBNP(NT-proBNP) levels in heart failure (HF) and chronic renal failure (CRF) on hemodyalysis (HD) (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshio Nishikimi, Yasuaki Nakagawa, Koichiro Kuwahara, Hideyuki Kinoshita, Hideaki Inazumi, Kenji Moriuchi, Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: The81st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Sciety
• [学会発表] Adipocyte-derived adrenomedullin suppresses age-and obesity-related increase in blood pressure (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosai Cho, Takeya Minami, Koichiro Kuwahara, Toshio Nishikimi, Hideaki Inazumi, Kenji Moriuti, Kaoru Koike, Kenji Naoto Minamino, Kenji Kangawa Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita, Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: The81st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Sciety
• [学会発表] O-linked oligosaccharaide attachment underestimates N-treminal proBNP-76(NT-proBNP) levels in heart failure(HF) and chronic renal failure (CRF) on hemodialysis (HD) (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Moriuchi K, Inazumi H, Kuwahara K, Nakao K, Kimura T.
  • 学会等名: ESC Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Adipocyte-derived adrenomedullin suppresses age-and obesity-related increase in blood pressure (2017)
  • 著者名/発表者名: Cho Kozai, Takeya Minami, Toshio Nishikimi, Yasuaki Nakagawa, Kazuwa Nakao, Koichiro Kuwahara, Kaoru Koike, Takeshi Kimura
  • 学会等名: ESC Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of continuous reduction in B-type natriuretic peptide bioactivity during hospitalization in patients with advanced heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahama H, Takashio S, Hayashi T, Okatani-Nagai C, Nishikimi T, Nakagawa Y, Amaki M, Ohara T, Hasegawa T, Sugano Y, Kanzaki H, Yaduda S, Kangawa K, Minamino N, Anzai T.
  • 学会等名: AHA Scientific Session 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Molar ratio of N-terminal fragment of pro-B-type natriuretic peptide(BNP) to proBNP predicts occurrence of acute kiney injury in patients with acute heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahama H, Takashio S, Hayashi T, Nishikimi T, Nakagawa Y, Amaki M, Hasegawa T, Sugano Y, Kanzaki H, Yaduda S, Kangawa K, Minamino N, Anzai T.
  • 学会等名: AHA Scientific Session 2017
  • 国際学会
• [学会発表] マクロproBNP血症の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、酒井宏、大野聖子、木下秀之、稲住英明、森内健史、柳澤洋、桑原宏一郎、堀江稔、木村剛
  • 学会等名: 第21回心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 病的心筋におけるmiR30-GALNT経路による糖鎖修飾を介したproBNP分泌制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、稲住英明、森内健史、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌代謝学会総会(CVMW2016)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-16
• [学会発表] Secretion of proBNP is regulated by MiR30-GALNTs axis dependent O-linked glycosylation in the pathological myocardium. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi, Koichiro Kuwahara, Hideyuki Kinoshita, Hideaki Inazumi, Kenji Moriuchi, Takao Kato, Naoto Minamino, Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: AHA Scientific Session 2016
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Endogenous plasma NT-BNP is glycosylated and undetectable with the current NT-BNP assay system (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshio Nishikimi, Yasuaki Nakagawa, Koichiro Kuwahara, Hideyuki Kinoshita, Chinatsu Yamada, Takeshi Kimura, Kazuwa Nakao
  • 学会等名: The 26th Scientific meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] miR30-GALNT経路によるO型糖鎖修飾調節を介した病的心からのproBNP分泌亢進機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、保野慎治、木下秀之、桒原佳宏、稲住英明、森内健史、上嶋健治、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第２回 国際心血管薬物療法学会日本部会(J-ICPS)
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-06-25
• [学会発表] O型糖転移酵素GALNTのBNPプロセシング調節への関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、山田千夏、稲住英明、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第89回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] miR30-GALNT経路によるO型糖鎖修飾を介したBNPプロセシング調節が病的心筋からのproBNP分泌亢進に寄与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、保野慎治、木下秀之、桒原佳宏、山田千夏、稲住英明、上嶋健治、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第53回 日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] MiR30-GALNTs axis-mediated O-glycosylation plays an important role in the increased secretion of unprocessed pro-brain natriuretic peptide by failing heart (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi, Koichiro Kuwahara, Kazuwa Nakao and Takeshi Kimura
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 発表場所: Snowbird, Utah, USA
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] miR-30-GALNT1,2経路による糖鎖修飾調節が病的心筋からのproBNP分泌に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、稲住英明、森内健史、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第26回 日本循環薬理学会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] Secretion and metabolism of proBNP in patients with heart failure (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、山田千夏、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] O型糖鎖修飾を介したヒトBNPプロセシング調節に関与する糖転移酵素についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、山田千夏、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] BNP up to date (2015)
  • 著者名/発表者名: 錦見俊雄、中川靖章。桑原宏一郎
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府、大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24
  • 招待講演
• [図書] Endocrinology of the Heart in Health and Disease. Chapter 2 Adrenomedullin. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Nishikimi, K. Kuwahara, Y. Nakagawa, K Kangawa, and K. Nakao
  • 出版者: Elsevier Scinence Imprint:Academic Press
• [備考] 京都大学医学部付属病院循環器内科 基礎研究グループの活動 心血管内分泌代謝グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/cat236/