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心不全生体モニタリングモデルマウスを用いた重症心不全の難治化分子機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15K09139
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関大阪大学

研究代表者

朝野 仁裕  大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60527670)

研究分担者 塚本 蔵  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80589151)
加藤 久和  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30589312)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードエピゲノム / 細胞核クロマチン / 難治性心不全 / 分子循環器病学 / 臨床循環器
研究成果の概要

重症心不全の難治化の分子機序を解明するため分子生物学と病理学的解析を行い、非可逆不全心筋と可逆性心筋の分別において独自のエピジェネティック指標解析法を確立し、難治性心不全の分子探索および病態の解明を行った。心不全電顕病理組織像によるイメージング解析技術およびクロマチンスコア自動計測による定量評価法を確立し、ヒト心不全の重症度評価を行った。代表者が発見したCR9エンハンサーについてメカノトランスダクションを介した活性化機序が明らかとなり、CR9-Tgマウスを用いて心不全増悪の層別化を可能にした。本研究を発展させヒト臨床観察研究を実施することで新規不可逆性指標の開発が可能になると示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心不全の可逆性に関する組織学的マーカーとして、細胞核クロマチンスコア計測法を確立することで、エピジェネティック機序が心不全に関与することを示唆した研究である。加えて、心不全病態特異的遺伝子発現を示す代表的遺伝子BNP上流にある病態特異的エンハンサーCR9を同定し、動物モデルにおいてCR9エンハンサー活性を世界で初めて確認した。我々が作成したCR9遺伝子改変マウスは心不全を生体下にモニタリングできる心不全モデル動物である。心不全病態進展機序の解明として学術的に、心不全治療薬剤開発および心毒性有無の検証に利用可能な疾患モデル動物を開発したことから、社会・医療経済的にも意義がある研究となった。

報告書

(4件)
  • 2017 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2016 実施状況報告書
  • 2015 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2018 2017 2016 2015

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 7件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 3件、 招待講演 4件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling2018

    • 著者名/発表者名
      Tobita T, Nomura S, Fujita T, Morita H, Asano Y, Onoue K, Ito M, Imai Y, Suzuki A, Ko T, Satoh M, Fujita K, Naito AT, Furutani Y, Toko H, Harada M, Amiya E, Hatano M, Takimoto E, Shiga T, Nakanishi T, Sakata Y, Ono M, Saito Y, Takashima S, Hagiwara N, Aburatani H, Komuro I.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 8 号: 1 ページ: 20114-20119

    • DOI

      10.1038/s41598-018-20114-9

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mutation in VPS33A affects metabolism of glycosaminoglycans: a new type of mucopolysaccharidosis with severe systemic symptoms2017

    • 著者名/発表者名
      Kondo H, Maksimova N, Otomo T*,Kato H, Imai A, Asano Y, Kobayashi K, Nojima S, Nakaya A, Hamada Y, Irahara K, Gurinova E, Sukhomyasova A, Nogovicina A, Savvina M, Yoshimori T, Ozono K Sakai N*
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 26 ページ: 173-183

    • DOI

      10.1093/hmg/ddw377

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書 2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Sphingomyelin Phosphodiesterase 3 Enhances Cytodifferentiation of Periodontal Ligament Cells2017

    • 著者名/発表者名
      S Miyauchi, J Kitagaki, R Masumoto, A Imai, K Kobayashi, A Nakaya, S Kawai, C Fujihara, Y Asano, M Yamashita, M Yanagita, S Yamada, M Kitamura, S. Murakami
    • 雑誌名

      J Dent Res

      巻: 96 号: 3 ページ: 339-46

    • DOI

      10.1177/0022034516677938

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Novel Synthesized Radical-Containing Nanoparticles Limit Infarct Size Following Ischemia and Reperfusion in Canine Hearts.2017

    • 著者名/発表者名
      Asanuma H, Sanada S, Yoshitomi T, Sasaki H, Takahama H, Ihara M, Takahama H, Shinozaki Y, Mori H, Asakura M, Nakano A, Sugimachi M, Asano Y, Minamino T, Takashima S, Nagasaki Y, Kitakaze M.
    • 雑誌名

      Cardiovasc Drugs Ther.

      巻: 31 号: 5-6 ページ: 501-510

    • DOI

      10.1007/s10557-017-6758-6

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Histone Deacetylase Inhibitor Phenylbutyrate Exaggerates Heart Failure in Pressure Overloaded Mice independently of HDAC inhibition.2016

    • 著者名/発表者名
      Ma J, Luo T, Zeng Z, Fu H, Asano Y, Liao Y, Minamino T, Kitakaze M.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 6 号: 1 ページ: 34036-34036

    • DOI

      10.1038/srep34036

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A Putative Association of a Single Nucleotide Polymorphism in GPR126 with Aggressive Periodontitis in a Japanese Population2016

    • 著者名/発表者名
      Kitagaki J, Miyauchi S, Asano Y, Imai A, Kawai S, Michikami I, Yamashita M, Yamada S, Kitamura M, Murakami S
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 11 号: 8 ページ: e0160765-e0160765

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0160765

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Btg2 is a Negative Regulator of Cardiomyocyte Hypertrophy through a Decrease in Cytosolic RNA.2016

    • 著者名/発表者名
      Masumura Y, Higo S, Asano Y, Kato H, Yan Y, Ishino S, Tsukamoto O, Kioka H, Hayashi T, Shintani Y, Yamazaki S, Minamino T, Kitakaze M, Komuro I, Takashima S, Sakata Y.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 6 号: 1 ページ: 28592-28592

    • DOI

      10.1038/srep28592

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A Development of Nucleic Chromatin Measurements as a New Prognostic Marker for Severe Chronic Heart Failure.2016

    • 著者名/発表者名
      Kanzaki M, Asano Y, Ishibashi-Ueda H, Oiki E, Nishida T, Asanuma H, Kato H, Oka T, Ohtani T, Tsukamoto O, Higo S, Kioka H, Matsuoka K, Sawa Y, Komuro I, Kitakaze M, Takashima S, Sakata Y.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 11 号: 2 ページ: e0148209-e0148209

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0148209

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書 2015 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] プレナリーセッション:多層化する循環器ゲノム研究(Multilayered Cardiovascular Genetics) Clinical Application of Whole Exome Sequencing inSinus Bradycardia and a Strategy for Development of aNovel Targeted Therapy2018

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第82回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 教育セッション:ゲノム診療が循環器医に求めるもの2017

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第123回日本循環器学会近畿地方会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 特別講演:「次世代シークエンサーから見えてくる循環器疾患の病態」 循環器希少難病に対する疾患ゲノム解析の実際と臨床応用2017

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第20回小児心血管分子医学研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] BNPエンハンサー領域に着目した新規心毒性評価系の開発2017

    • 著者名/発表者名
      宮下洋平、朝野仁裕
    • 学会等名
      Molecular Cardiovascular Metabolic Conference
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] De novo BNP enhancer region (CR9) works as the mechanical stress-responsive element of Nppb2017

    • 著者名/発表者名
      宮下洋平、朝野仁裕
    • 学会等名
      第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 心筋症症例の全エクソームシーケンスによる疾患変異解析(Genetic Analysis for a Cardiomyopathy population with Whole Exome Sequencing)2017

    • 著者名/発表者名
      多久和綾子、朝野仁裕
    • 学会等名
      第62回日本人類遺伝学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 心筋症のエクソーム解析による原因変異検索2017

    • 著者名/発表者名
      多久和綾子、朝野仁裕
    • 学会等名
      第40回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 難治性遺伝性循環器疾患における全エクソーム解析と家系症例に対する臨床遺伝子診断の試み2016

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第20回日本心不全学会学術集会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2016-10-08
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 教育セッション(6)「臨床医が学ぶ基礎医学講座」 「疾患ゲノム解析の進化と臨床への応用」2015

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第19回日本心不全学会学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2015-10-24
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 心筋症の遺伝子・分子医学・基礎と臨床「遺伝性心筋症における新たなゲノム情報解析による変異同定法の開発」2015

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第1回心筋症研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-07-04
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] 「ここが知りたい、強心薬のさじ加減」 急性心不全:4章:「強心薬の効果が十分でない時の対応」2016

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 出版者
      中外医学社
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [図書] 「重症心不全の患者さんが来ました」 第10章:「遺伝子」2016

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 出版者
      中外医学社
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [図書] 最新医学 別冊 診断と治療のABC 「心不全」 第2章 病態・病態生理、心筋症の原因遺伝子2015

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 出版者
      最新医学社
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書

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公開日: 2015-04-16   更新日: 2021-12-27  

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