ダントロレンによるリアノジン受容体を分子標的とした心不全・不整脈治療の臨床応用

• 研究課題/領域番号: 15K09142
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 小林 茂樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90397993)
• 研究分担者: 山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122) ; 矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ryanodine receptor / heart failure / arrhythmia / dantrolene / リアノジン受容体 / 心不全 / 心室頻拍 / カルシウムハンドリング / ダントロレン / 拡張不全 / 高血圧 / 弛緩障害

研究成果の概要

マウス横行大動脈狭窄（TAC）モデルにて、代償期圧負荷心における細胞内Ca 2+ハンドリング異常を明らかにし、このモデルに対するダントロレンの効果について検討した。心エコーでは、TAC2週間で、左室肥大を認めたが、左室収縮能は正常であった。この代償期圧負荷肥大心の心筋細胞では、リアノジン受容体（RyR2）からCa 2+漏出が認められており、左室弛緩障害が認められた。しかしながら、ダントロレンの慢性投与により、RyR2からのCa 2+漏出は抑制され、左室肥大の抑制と弛緩障害の改善が認められた。これらの結果から、ダントロレンの慢性投与は、代償期圧負荷肥大心の新たな治療戦略になることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Mutation-linked, excessively tight interaction between the calmodulin binding domain and the C-terminal domain of the cardiac ryanodine receptor as a novel cause of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Yamamoto T, Nakamura Y, Kohno M, Hamada Y, Sufu Y, Fukui G, Nanno T, Ishiguchi H, Kato T, Xu X, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 905-914
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.02.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CaMKII-mediated phosphorylation of RyR2 plays a crucial role in aberrant Ca 2+ release as an arrhythmogenic substrate in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuda Shinichi、Sufu-Shimizu Yoko、Kato Takayoshi、Fukuda Masakazu、Nishimura Shigehiko、Oda Tetsuro、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Morimoto Sachio、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 496 号: 4 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.181
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Correction of impaired calmodulin binding to RyR2 as a novel therapy for lethal arrhythmia in the pressure-overloaded heart failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Yamamoto T, Nakamura Y, Nanno T, Fukui G, Sufu Y, Hamada Y, Maeda T, Nishimura S, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Xu X, Hino A, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 14 号: 1 ページ: 120-127
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.10.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An oxidative stress biomarker, urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, predicts cardiovascular-related death after steroid therapy for patients with active cardiac sarcoidosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Myoren T, Kobayashi S, Oda S, Nanno T, Ishiguchi H, Murakami W, Okuda S, Okada M, Takemura G, Suga K, Matsuzaki M, Yano M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 17 ページ: 206-213
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship between the myocardial oxidative stress and cardiac sympathetic hyperactivity in patients with takotsubo cardiomyopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seiko Oda, Shigeki Kobayashi, Takuma Nanno, Hironori Ishiguchi, Takeki Myoren, Wakako Murakami, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Jutaro Yamada, Takayuki Okamura, Masunori Matsuzaki, Masafumi Yano.
  • 雑誌名: Bulltin of the Yamaguchi Medical School 巻: 63 ページ: 5-16
  • NAID: 120005842748
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recombinant Atrial Natriuretic Peptide Prevents Aberrant Ca2+ Leakage through the Ryanodine Receptor by Suppressing Mitochondrial Reactive Oxygen Species Production Induced by Isoproterenol in Failing Cardiomyocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami W, Kobayashi S, Susa T, Nanno T, Ishiguchi H, Myoren T, Nishimura S, Kato T, Hino A, Oda T, Okuda S, Yamamoto T, Yano M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 9 ページ: e0163250-e0163250
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0163250
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a novel biomarker of inflammatory activity in patients with cardiac sarcoidosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Myoren T, Oda S, Inari M, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Tanaka T, Okuda S, Nao T, Doi M, Yamada J, Okamura T, Hoshii Y, Suga K, Matsuzaki M, Yano M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 190 ページ: 319-328
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.04.144
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A low-dose β1-blocker in combination with milrinone improves intracellular Ca2+ handling in failing cardiomyocytes by inhibition of milrinone-induced diastolic Ca2+ leakage from the sarcoplasmic reticulum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Susa T, Ishiguchi H, Myoren T, Murakami W, Kato T, Fukuda M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Uchinoumi H, Tateishi H, Mochizuki M, Oda T, Okuda S, Doi M, Yamamoto T, Yano M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 1 ページ: e0114314-e0114314
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Ryanodine receptor Targeting Therapy Restores Abnormal Intracellular Ca2+ Handling in the Compensated Pressure-Overloaded Heart (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: The 81st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 石川県、金沢市 （ホテル金沢）
  • 年月日: 2017-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] Dantrolene Prevents Right Ventricular Hypertrophy Without Reducing Pulmonary Arterial Pressure In Monocrotaline-induced PAH In Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Nakamura, Takeshi Yamamoto, Michiaki kono, Yoriomi Hamada, Go Fukui, Yoko Sufu, Takuma Nanno, Hironori Ishiguchi, Shigehiko Nishimura, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 90th Scientific Session of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] ダントロレンによるリアノジン受容体を分子標的とした心不全・不整脈治療の臨床応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi
  • 学会等名: 第37回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 鳥取県、米子市 （米子コンベンションセンター）
  • 年月日: 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Correction of the Defective Channel Gating of Cardiac Ryanodine Receptor Improves Cardiac Function and Suppresses Ventricular Arrhythmia in Post Myocardial Infarction Heart Failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Hironori Ishiguchi, Shigeki Kobayashi, Michiaki Kohno, Takuma Nanno, Gou Fukui, Yoko Sufu-Shimizu, Yoriomi Hamada, Takako Maeda, Shigehiko Nishimura, Tetsuro Oda, Shinnichi Okuda, Takeshi Ueyama, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: 89th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Myocardial Oxidative Stress, Urinary 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine, is Associated With Sustained Ventricular Tachycardia in Patient With Active Cardiac Sarcoidosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hironori Ishiguchi, Shigeki Kobayashi, Michiaki Kohno, Takuma Nanno, Takeki Myoren, Seiko Oda, Hiroki Tateishi, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Jutaro Yamada, Takayuki Okamura, Masafumi Yano
  • 学会等名: 89th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] A Marked Increase in Myocardial Oxidative Stress Associated With Sympathetic Hyperactivity is Related to Transient Myocardial Dysfunction in Patients With Takotsubo Cardiomyopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuma Nanno，Shigeki Kobayashi，Seiko Oda，Hironori Ishiguchi，Takeki Myoren，Yosuke Miyazaki，Takeshi Suetomi，Makoto Ono，Mamoru Mochizuki，Tetsuro Oda，Shinichi Okuda，Jutaro Yamada，Takayuki Okamura，Masafumi Yano
  • 学会等名: 88th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Dantrolene Enhances Binding of Calmodulin to RyR2 in CPVT Which Mutation Located at Central Domain but Does Not Enhance That in CPVT With Mutation at CaM-like Domain (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigehiko Nishimura，Takeshi Yamamoto，Go Fukui，Takako Maeda，Akihiro Hino，Takeshi Suetomi，Makoto Ono，Mamoru Mochizuki，Tetsuro Oda，Shinichi Okuda，Shigeki Kobayashi，Masafumi Yano
  • 学会等名: 88th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Dantrolene Cannot Inhibit Aberrant Ca2+ Release and Arrhythmias Without Calmodulin in Pressure Overload Heart Failure (2015)
  • 著者名/発表者名: Go Fukui，Takeshi Yamamoto，Tkayoshi Kato，Takako Maeda，Shigehiko Nishimura，Akihiro Hino，Takeshi Suetomi，Makoto Ono，Mamoru Mochizuki，Tetsuro Oda，Shinichi Okuda，Shigeki Kobayashi，Masafumi Yano
  • 学会等名: 88th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [図書] 循環器内科「たこつぼ心筋症」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林 茂樹 他
  • 総ページ数: 108
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 循環器内科｢心拍数と心機能｣ (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林茂樹、矢野雅文
  • 総ページ数: 117
  • 出版者: 科学論評社
• [図書] 循環器内科｢β受容体制御による心不全治療｣ (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林茂樹、矢野雅文
  • 総ページ数: 116
  • 出版者: 科学論評社
• [図書] 「静注用β１遮断薬ランジオロールを不整脈患者においてどう使うか」不整脈治療 update 第4巻 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林茂樹
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 医薬ジャーナル