iPSを介さない直接誘導による心臓ペースメーカー細胞の作成および生体内直接転化

• 研究課題/領域番号: 15K09147
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 山川 裕之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 客員講師 (80465020)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 再生医療 / 心筋直接誘導 / ダイレクトリプログラミング / 心筋再生 / 直接リプログラミング / 心筋転写因子 / 生体内リプログラミング / iPS細胞 / 線維芽細胞 / 繊維芽細胞

研究成果の概要

生体内のリプログラミングでは、共同研究でのMiyamotoらは、3つの心筋誘導遺伝子を同時に発現するセンダイウイルスベクターを開発した。この心筋誘導センダイウイルスベクターを用いて、培養皿上で、効率よく短期間でマウスおよびヒト線維芽細胞から心筋細胞をゲノムの損傷なく、直接的に作製することに成功した。さらに心筋誘導センダイウイルスベクターをマウス心筋梗塞モデルの心臓に導入すると、1週間で心筋再生が始まり、1か月後には心機能が改善することを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

宮本らの研究で、センダイウイルスを使用することで実現できることは示唆できた。この成果は、iPS細胞から誘導した心筋治療以外の新しい治療法を示唆できた。この成果は、社会的に大きいと考える。さらに、心筋細胞は、色々な細胞が存在していう。具体的には、右心室、左心室、ペースメーカー細胞などがあり、更に分化した心筋細胞での直接心筋誘導の研究を進める必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Role of cyclooxygenase-2-mediated prostaglandin E2-prostaglandin E receptor 4 signaling in cardiac reprogramming (2019)
  • 著者名/発表者名: Muraoka Naoto、Nara Kaori、Tamura Fumiya、Kojima Hidenori、Yamakawa Hiroyuki、Sadahiro Taketaro、Miyamoto Kazutaka、Isomi Mari、Haginiwa Sho、Tani Hidenori、Kurotsu Shota、Osakabe Rina、Torii Satoru、Shimizu Shigeomi、Okano Hideyuki、Sugimoto Yukihiko、Fukuda Keiichi、Ieda Masaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 674-674
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08626-y
  • NAID: 120007128245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct In Vivo Reprogramming with Sendai Virus Vectors Improves Cardiac Function after Myocardial Infarction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Akiyama M, Tamura F, Isomi M, Yamakawa H, Sadahiro T, Muraoka N, Kojima H, Haginiwa S, Kurotsu S, Tani H, Wang L, Qian L, Inoue M, Ide Y, Kurokawa J, Yamamoto T, Seki T, Aeba R, Yamagishi H, Fukuda K, Ieda M.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 4 号: 1 ページ: 91-103
  • DOI: 10.1016/j.stem.2017.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-Construct Polycistronic Doxycycline-Inducible Vectors Improve Direct Cardiac Reprogramming and Can Be Used to Identify the Critical Timing of Transgene Expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umei TC, Yamakawa H, Muraoka N, Sadahiro T, Isomi M, Haginiwa S, Kojima H, Kurotsu S, Tamura F, Osakabe R, Tani H, Nara K, Miyoshi H, Fukuda K, Ieda M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 号: 8 ページ: 1805-1805
  • DOI: 10.3390/ijms18081805
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comment on: Expandable cardiovascular progenitor cells reprogrammed from fibroblasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa H, Fukuda K.
  • 雑誌名: Stem Cell Investig. 巻: - ページ: 89-89
  • DOI: 10.21037/sci.2016.11.07
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Strategies for heart regeneration: approaches ranging from induced pluripotent stem cells to direct cardiac reprogramming. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa H, Ieda M.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 56 号: 6 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.10.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Strategies for Heart Regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa H, Ieda M
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 56 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1536/ihj.14-344
  • NAID: 130004941301
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Fabry disease has been found by using of the tumor mutational burden analysis of 3000 Japanese cancer genimis using whole genome exome and targeted gene panel seqencing:Project Hightech Omics-based Patient Evaluation (Project HOPE) (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki YAMAKAWA
  • 学会等名: WORLDSymposim 2019
  • 国際学会
• [学会発表] FGF2/FGF10/VEGFが、心筋直接フル・リプログラミングを効率的に誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山川裕之
  • 学会等名: 第15回 再生医療学会
  • 発表場所: 大阪国際会議 （大阪府大阪市北区）
  • 年月日: 2016-03-17
  • 国際学会
• [学会発表] 増殖因子による心筋リプログラミングの促進と分子機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山川裕之
  • 学会等名: 第15回 再生医療学会
  • 発表場所: 大阪国際会議 （大阪府大阪市北区）
  • 年月日: 2016-03-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 特定の化合物が、心筋直接フル･リプログラミングを促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 山川裕之
  • 学会等名: 第36回 日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム（東京都港区）
  • 年月日: 2015-07-23
  • 国際学会
• [学会発表] Chemical Compounds Greatly Increase Direct Cardiac Reprogramming under Defined Conditions (2015)
  • 著者名/発表者名: 山川裕之
  • 学会等名: 第79回 日本循環器学会
  • 発表場所: 大阪国際会議 （大阪府大阪市北区）
  • 年月日: 2015-04-24
  • 国際学会