Gefitinib耐性における肺癌幹細胞の静止期維持機構の解明と耐性克服

• 研究課題/領域番号: 15K09230
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• 研究分担者: 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 薬剤耐性 / 癌幹細胞 / 静止期 / 肺癌 / 非小細胞肺癌 / Gefitinib / EGFR-TKI耐性 / 肺癌幹細胞 / Gefitinib耐性

研究成果の概要

近年、癌幹細胞の治療抵抗性の一因として、静止期維持機構の重要性が示唆されている。我々はEGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌細胞株において、Gefitinibに薬剤抵抗性を示すGefitinib-Resistant Persisters (GRPs)はその大部分が静止期に維持しており、CD133などの幹細胞性因子と静止期維持分子Xを高発現していることを見出した。そして遺伝子XのKnockdownはGefitinib暴露後に残存するGRPsの比率を有意に減少させた。EGFR-TKI耐性において、静止期にいる肺癌幹細胞は重要な役割を演じており、今後の治療標的として極めて重要であると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、肺癌は日本のみならず世界でも癌による死亡原因の第1位を占めている。とくに進行肺癌の予後は極めて不良であり、本研究によりGefitinib耐性機序における肺癌幹細胞の静止期維持機構の重要性が認識され、静止期制御分子の抑制や阻害剤を用いた癌幹細胞・静止期制御の有用性がより立証されれば、将来的に非小細胞肺癌におけるEGFR-TKI耐性克服の重要なオプションの一つとなり、進行肺癌の予後改善につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by target enrichment from formalin‐fixed paraffin‐embedded specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Tatsuno Kenji、Ueno Toshihide、et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1464-1479
  • DOI: 10.1111/cas.13968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EGFR promotes glioma progression by regulating xCT and GluN2B-containing NMDA receptor signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suina K, Tsuchihashi K, Yamasaki J, Kamenori S, Shintani S, Hirata Y, Okazaki S, Sampetrean O, Baba E, Akashi K, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 3874-3882
  • DOI: 10.1111/cas.13826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Factors and Efficacy of First-Line Chemotherapy in Patients with Advanced Thymic Carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ko R, Shukuya T, Okuma Y, Tateishi K, Imai H, Iwasawa S, Miyauchi E, Fujiwara A, Sugiyama T, Azuma K, Muraki K, Yamasaki M, Tanaka H, Takashima Y, Soda S, Ishimoto O, Koyama N, Morita S, Kobayashi K, Nukiwa T, Takahashi K; North East Japan Study Group.
  • 雑誌名: Oncologist 巻: unknown 号: 10 ページ: 1210-1217
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-small cell lung carcinoma with diffuse co-expression of thyroid transcription factor-1 and ΔNp63/p40 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takuo、Takamochi Kazuya、Yanai Yuka、Mitani Keiko、Tomita Hisashi、Mogushi Kaoru、Suehara Yoshiyuki、Takahashi Fumiyuki、Suzuki Kenji、Saito Tsuyoshi、Yao Takashi
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: S0046-8177 ページ: 30037-6
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.01.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A method of high-throughput functional evaluation of EGFR gene variants of unknown significance in cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Nagano Masaaki、Ueno Toshihide、Suehara Yoshiyuki、Hayashi Takuo、Shimada Naoko、Takahashi Kazuhisa、Suzuki Kenji、Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 9 号: 416 ページ: 6566-6566
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aan6566
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of the Analytical Performance Between cobas EGFR Assay and PCR-Clamp Method in the Detection of EGFR Mutations in Japanese Non-Small Cell Lung Cancer Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Ai Tomohiko、Yuri Maiko、Tabe Yoko、Kakimoto Atsushi、Morishita Soji、Tsuchiya Koji、Takamochi Kazuya、Kodama Yuzo、Takahashi Fumiyuki、Shigeki Misawa、Horii Takashi、Suzuki Kenji、Takahashi Kazuhisa、Miida Takashi、Ohsaka Akimichi
  • 雑誌名: Clinical Laboratory 巻: 63 号: 05+06/2017 ページ: 1021-1026
  • DOI: 10.7754/clin.lab.2017.161223
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA mismatch repair deficiency in surgically resected lung adenocarcinoma: Microsatellite instability analysis using the Promega panel (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Suehara Yoshiyuki、Sato Eiichi、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Kitano Shigehisa、Uneno Toshihide、Kojima Shinya、Takeuchi Kengo、Mano Hiroyuki、Suzuki Kenji
  • 雑誌名: Lung cancer 巻: 110 ページ: 26-31
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oct4 plays a crucial role in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Nurwidya F, Nara T, Hashimoto M, Murakami A,
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press 号: 1 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebral infarction in advanced non-small cell lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 10 号: 1 ページ: 203-203
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2233-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of the folliculin gene leads to impaired functions of lung fibroblasts in patients with Birt-Hogg-Dube syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshika Y, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 4 ページ: 13025-13025
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chemotherapy induced microRNA-125/HER2 pathway as a novel therapeutic target for trastuzumab-mediated cellular cytotoxicity in small-cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagishita S, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 14 号: 6 ページ: 1414-23
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0625
  • 査読あり
• [学会発表] The role of histone deacetylase in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells with epidermal growth factor receptor mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Hidayat M, Wirawan A, Baskoro H, Kato M, Tajima K, Shimada N, Andarini S.L, Yunus F, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Pneumothorax in patients with idiopathic interstitial pneumonias. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi M, Kato M, Nakamura T, Horikoshi K, Yoshikawa H, Ihara H, Asao T, Okamoto S, Takagi H, Takahashi F, Sekiya M, Seyama K, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Usual interstitial pneumonia pattern in the lower lung lobes as a prognostic factor in idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono K, Kato M, Nakamura T, Yamada T, Tajima M, Ihara H, Tajima K, Shiota S, Takahashi F, Sasaki S, Seyama K, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The Role of LSD1/KDM1 Isoform LSD1+8a in Small Cell Lung Carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara H, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 学会等名: Congress of American Thoracic Society (ATS)
  • 発表場所: Washington
  • 年月日: 2017-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Role of quiescent cancer stem cells in the gefitinib resistance in EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (NSCLC). (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidayat M, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 学会等名: Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • 国際学会
• [学会発表] Role of the ubiquitin ligase FBXW7/CDC4 in the maintenance of quiescent cancer stem cells resistant to gefitinib in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidayat M, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 学会等名: World Conference on Lung Cancer of the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)
  • 国際学会
• [学会発表] Knockdown of Oct4 reverses epithelial-mesenchymal transition induced by insulin-like growth factor 1 in lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Takahashi K. et al.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • 発表場所: Bangkok
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Cerebral infarction in advanced non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Kuala Lumpur
  • 年月日: 2015-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Role of POU5F1 in gefitinib resistance in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 学会等名: 日本呼吸器学会総会（英語ポスター発表）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-17