慢性腎臓病における創薬ターゲットとしての内因性リガンドMRP8の役割の検討

• 研究課題/領域番号: 15K09268
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 桑原 孝成 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (00393356)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 慢性炎症 / MRP8 / 半月体形成性腎炎 / マクロファージ / 糸球体内クロストーク / 糸球体腎炎 / 自然炎症 / 糸球体障害 / 細胞間クロストーク

研究成果の概要

慢性腎臓病(CKD)は国民の8人に1人の割合で存在し、進行すると透析に至り、さらなる治療法の開発が強く求められる代表的疾患の一つである。我々は糖尿病性腎症をはじめとするCKDにおける慢性炎症の役割について報告してきた。本研究ではCKDの原疾患の中でも重篤なものの一つである半月体形成性腎炎における炎症メディエーターMRP8の役割について検討を行った。その結果、MRP8の主な産生源である骨髄細胞特異的なMRP8の欠損はマクロファージ形質に影響を与えることで、腎炎を軽減できる可能性が示唆された。MRP8という炎症メディエーターが腎炎の新しい治療標的となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Sirtuin 7 Deficiency Ameliorates Cisplatin-induced Acute Kidney Injury Through Regulation of the Inflammatory Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyasato Yoshikazu、Yoshizawa Tatsuya、Sato Yoshifumi、Nakagawa Terumasa、Miyasato Yuko、Kakizoe Yutaka、Kuwabara Takashige、Adachi Masataka、Ianni Alessandro、Braun Thomas、Komohara Yoshihiro、Mukoyama Masashi、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5927-5927
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24257-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Obesity-promoting and anti-thermogenic effects of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii Akira、Katsuura Goro、Imamaki Hirotaka、Kimura Hiroyuki、Mori Keita P.、Kuwabara Takashige、Kasahara Masato、Yokoi Hideki、Ohinata Kousaku、Kawanishi Tomoko、Tsuchida Junichi、Nakamoto Yuji、Nakao Kazuwa、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi、Mori Kiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 15501-15501
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15825-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A protease-activated receptor-1 antagonist protects against podocyte injury in a mouse model of nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Guan Yu、Nakano Daisuke、Zhang Yifan、Li Lei、Liu Wenhua、Nishida Motohiro、Kuwabara Takashige、Morishita Asahiro、Hitomi Hirofumi、Mori Kiyoshi、Mukoyama Masashi、Masaki Tsutomu、Hirano Katsuya、Nishiyama Akira
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 135 号: 2 ページ: 81-88
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TSS-Seq analysis of low pH-induced gene expression in intercalated cells of the renal collecting duct (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y
  • 雑誌名: PLos One 巻: 12 号: 8 ページ: e0184185-e0184185
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Kato, K. Mori, M. Kasahara, K. Osaki, A. Ishii, K.P. Mori, N. Toda, S. Ohno, T. Kuwabara, T. Tokudome, I. Kishimoto, M.A. Saleem, T. Matsusaka, K. Nakao, M. Mukoyama, M. Yanagita, H. Yokoi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 46624-46624
  • DOI: 10.1038/srep46624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial role of mesangial cell-derived connective tissue growth factor in a mouse model of anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda N, Mori K, Kasahara M, Ishii A, Koga K, Ohno S, Mori KP. Kato Y, Osaki K, Kuwabara T, Kojima K, Taura D, Sone M, Matsusaka T, Nakao K, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 42114-42114
  • DOI: 10.1038/srep42114
  • NAID: 120005997757
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increase of Total Nephron Albumin Filtration and Reabsorption in Diabetic Nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori KP, Yokoi H, Kasahara M, Imamaki H, Ishii A, Kuwabara T, Koga K, Kato Y, Toda N, Ohno S, Kuwahara K, Endo T, Nakao K, Yanagita M, Mukoyama M, Mori K.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 28 号: 1 ページ: 278-289
  • DOI: 10.1681/asn.2015101168
  • NAID: 120005820888
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ablation of the N-type calcium channel ameliorates diabetic nephropathy with improved glycemic control and reduced blood pressure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Yokoi H, Mori K, Kasahara M, Kuwahara K, Fujikura J, Naito M, Kuwabara T, Imamaki H, Ishii A, Saleem MA, Numata T, Mori Y, Nakao K, Yanagita M, Mukoyama M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 27192-27192
  • DOI: 10.1038/srep27192
  • NAID: 120007100128
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mild systemic thermal therapy ameliorates renal dysfunction in a rodent model of chronic kidney disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwashita Y, Kuwabara T, Hayata M, Kakizoe Y, Izumi Y, Iiyama J, Kitamura K, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: in press 号: 11 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00519.2015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy found with abnormal urinalysis at a general health checkup. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Y, Kuwabara T, Shiraishi N, Kakizoe Y, Tasaki M, Obayashi K, Ando Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 21 号: 4 ページ: 341-2
  • DOI: 10.1111/nep.12610
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-26a inhibits TGF-β-induced extracellular matrix expression in podocytes by targeting CTGF and is downregulated in diabetic nephropathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga K, Yokoi H, Mori K, Kasahara K, Kuwabara T, Imamaki H, Ishii A, Mori KP, Kato Y, Ohno S, Toda N, Saleem MA, Sugawara A, Nakao K, Yanagita M, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 58 号: 9 ページ: 2169-80
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3642-4
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low Serum Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin Level as a Marker of Malnutrition in Maintenance Hemodialysis Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imamaki H, Ishii A, Yokoi H, Kasahara M, Kuwabara T, Mori KP, Kato Y, Kuwahara T, Satoh M, Nakatani K, Saito Y, Tomosugi N, Sugawara A, Nakao K, Mukoyama M, Yanagita M, Mori K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132539
  • NAID: 120005678176
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduction of Tubular Flow Rate as a Mechanism of Oliguria in the Early Phase of Endotoxemia Revealed by Intravital Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano D, Doi K, Kitamura H, Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M, Nishiyama A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 26 号: 12 ページ: 3035-44
  • DOI: 10.1681/asn.2014060577
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An AKI biomarker lipocalin 2 in the blood derives from the kidney in renal injury but from neutrophils in normal and infected conditions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanda J, Mori K, Kawabata H, Kuwabara T, Mori KP, Imamaki H, Kasahara M, Yokoi H, Mizumoto C, Thoennissen NH, Koeffler HP, Barasch J, Takaori-Kondo A, Mukoyama M, Nakao K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 19 号: 1 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1007/s10157-014-0952-7
  • NAID: 120005678175
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Local inflammatory mechanism aggravated by intraglomerular crosstalk in diabetic kidney (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuro Umemoto, Takashige Kuwabara, Daisuke Fujimoto, Tomoko Kanki, Teruhiko Mizumoto, Yutaka Kakizoe, Yuichiro Izumi, Kiyoshi Mori, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Intraglomerular crosstalk in a mouse model of diabetic nephropathy aggravated by the renin-angiotensin system activation (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuro Umemoto, Takashige Kuwabara, Daisuke Fujimoto, Tomoko Kanki, Teruhiko Mizumoto, Yuichiro Izumi, Yutaka Kakizoe, Hirotaka Imamaki, Kiyoshi Mori, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Myeloid-specific deletion of MRP8 ameliorates glomerulonephritis through affecting macrophage characterization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashige Kuwabara, Kiyoshi Mori, Manabu Hayata, Shuro Umemoto, Hideki Yokoi, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: Annual meeting 2016 of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and macrophages in glomerular injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuro Umemoto, Takashige Kuwabara, Manabu Hayata, Daisuke Fujimoto, Tomoko Kanki, Yutaka Kakizoe, Yuichiro Izumi, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: Annual meeting 2016 of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム ポドサイトパチーupdate 「ポドサイトとS100ファミリー分子」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、梅本周郎、向山政志
  • 学会等名: 第46回日本腎臓学会西部学術大会
  • 発表場所: シーガイアコンベンションセンター、宮崎
  • 年月日: 2016-10-14
  • 招待講演
• [学会発表] The role of activated renin-angiotensin system for the MRP8/TLR4 signaling in diabetic nephropathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuro Umemoto, Takashige Kuwabara, Hirotaka Imamaki, Manabu Hayata, Yuichiro Izumi, Yutaka Kakizoe, Kiyoshi Mori, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: The 26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病マウスにおけるレニン・アンジオテンシン系亢進がMRP8/TLR4シグナルに与える影響およびその機序の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、今牧博貴、森 潔、横井秀基, 向山政志
  • 学会等名: 第38回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 愛媛、ひめぎんホール
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] 腎疾患および透析患者における慢性炎症の意義 ～レニン・アンジオテンシン系阻害薬の効果と合わせて～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 学会等名: 第21回日本HDF研究会学術総会
  • 発表場所: 熊本、ホテル日航熊本
  • 年月日: 2015-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄細胞特異的MRP8欠損はマクロファージ形質を変化させることで糸球体腎炎を軽減する (2015)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、森 潔、横井秀基、笠原正登、柳田素子、向山政志
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05
• [図書] 腎疾患研究の最新の話題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、向山政志
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 特集 腎と老化「老化と体液量調節機構」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、向山政志
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 主治医として診る高血圧診療「BNP, NT-proBNP」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、向山政志
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 肥満関連腎臓病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、向山政志
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 熊本大学腎臓内科HP
• [備考] 熊本大学腎臓内科HP
  • URL: http://www.kumadai-nephrology.com/