腎疾患領域におけるリンパ管新生の観点からの病態解明とその治療戦略

• 研究課題/領域番号: 15K09287
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 愛知医科大学 (2017-2018); 名古屋大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 伊藤 恭彦 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60402632)
• 研究分担者: 水野 正司 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (20303638) ; 鈴木 康弘 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (20584676) ; 坂田 史子 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (20726484) ; 武井 佳史 愛知学院大学, 薬学部, 教授 (70362233)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 腹膜透析 / 腹膜機能不全 / リンパ管新生 / 血管新生 / 炎症 / 透過性亢進 / D/P Cr / リンパ管 / 食塩 / Lyve-1 / VEGFR-3 / VEGF-C / 腹膜透過性 / 腎間質障害

研究成果の概要

最適な体液バランスの維持は、腹膜透析(PD)における除水不全に関与する。PD患者の腹膜障害の特徴は線維化、炎症、血管新生であるが、その機序は不明な点が多い。本研究では、ヒト検体、培養細胞、動物モデルを用いて、1) PDにおけるリンパ管新生の意義、2) 腹膜線維化と血管新生の関連、3) 食塩過剰摂取の腹膜への影響につき検討した。リンパ管新生は、可溶性VEGFR-3によって抑制され除水量の改善が期待できる。腹膜線維化に伴う血管新生は、TGF-β1-VEGF-A pathwayによっており線維化が腹膜機能改善のターゲットになること、また過剰食塩摂取が腹膜透過性に関与することが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腹膜透析(PD)における除水不全の機序、対策が明らかになることによって、PD治療が長期に可能となり、PD患者負担が軽減する。ひいては医療経済にも好影響を与える。

研究成果

• [雑誌論文] Sodium chloride promotes tissue inflammation via osmotic stimuli in sub-total-nephrectomized mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakata F., Ito Y., Mizuno M, Sawai A, Suzuki Y, Tomita T, Tawada M, Tanaka A, Hirayama A, Sagara A, Wada T, Maruyama S, Soga T, Matsuo S, Imai E, Takei Y.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 97(4) 号: 4 ページ: 432-446
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High level of soluble C5b-9 complex in dialysis fluid is a predictor of poor prognosis in peritonitis in peritoneal dialysis patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuo S, Morgan BP, Ito Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: in press
• [雑誌論文] Rat Models of Acute and/or Chronic Peritoneal Injuries Including Peritoneal Fibrosis and Peritoneal Dialysis Complications. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Ito Y.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1397 ページ: 35-43
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-3353-2_4
  • ISBN: 9781493933518, 9781493933532
• [雑誌論文] Recent analysis of status and outcomes of peritoneal dialysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M., Ito Y, Skata F, Saka Y, Hiramatsu T, Tamai H, Mizutani M, Naruse T, Ohashi N, Kasuga H, Shimizu H, Kurata H, Kurata K, Suzuki S, Kido S, Tsuruta Y, Matsuoka T, Horie M, Naruyama S, Matsuo S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: in press 号: 6 ページ: 961-971
  • DOI: 10.1007/s10157-016-1249-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular endothelial cell injury is an important factor in the development of encapsulating peritoneal sclerosis in long-term peritoneal dialysis patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tawada M, Ito Y, Hamada C, Honda K, Mizuno M, Suzuki Y, Sakata F, Terabayashi T, Matsukawa Y, Maruyama S, Imai E, Matsuo S, Takei Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 4 ページ: e0154644-e0154644
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154644
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor receptor-3 is a novel target to improve net ultrafiltration in methylglyoxal-induced peritoneal injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Terabayashi T, Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y, Kinashi H, Sakata F, Tomita T, Iguchi D, Tawada M, Nishio R, Maruyama S, Imai E, Matsuo S, Takei Y.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 95(9) 号: 9 ページ: 1029-1043
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of membrane complement regulators, CD46, CD55 and CD59, in mesothelial cells of patients on peritoneal dialysis therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sei Y, Mizuno M, Suzuki Y, Imai M, Higashide K, Harris CL, Sakata F, Iguchi D, Fujiwara M, Kodera Y, Maruyama S, Matsuo S, Ito Y
  • 雑誌名: Molecular Immunology 巻: 153 号: 2 ページ: 302-309
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2015.02.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Morphological caracteristics in peritoneum in patients with neutral peritoneal dialysis solution. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamada C, Honda K, Kawanishi K, Nakamoto H, Ito Y, Sakurada T, Tanno Y, Mizumasa T, Miyazaki M, Moriishi M, Nakayama M
  • 雑誌名: Journal of Artifical Organs(in press 2015) 巻: Epub 号: 3 ページ: 243-250
  • DOI: 10.1007/s10047-015-0822-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Treatment of <i>Cryptococcus laurentii</i> Peritonitis in a Patient on Peritoneal Dialysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Asano M, Mizutani M, Nagahara Y, Inagaki K, Kariya T, Masamoto D, Urai M, Kaneko Y, Ohno H, Miyazaki Y, Mizuno M, Ito Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 8 ページ: 941-944
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3586
  • NAID: 130005065248
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcified Amorphous Tumor in the Left Atrium in a Patient on Long-term Peritoneal Dialysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Mizuno M, Suzuki Y, Oshima H, Sakata F, Ishikawa H, Tsukushi S, Ito Y
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 5 ページ: 481-485
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.2967
  • NAID: 130004724006
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tubulointerstitial Fibrosis in Patients with IgG4 Related Kidney Disease: Pathological Findings on Repeat Renal Biopsy (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruna Arai, Hiroki Hayashi, Kazuo Takahashi, Shigehisa Koide, Waichi Sato, Midori Hasegawa, Yutaka Yamaguchi, Jan Aten, Yasuhiko Ito, Yukio Yuzawa
  • 雑誌名: Rheumatology International 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1093-1101
  • DOI: 10.1007/s00296-014-3153-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The efficacy of tolvaptan as a diuretic for chronic kidney disease patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Katsuno T, Ozaki T, Sakata F, Kato N, Suzuki Y, Kosugi T, Kato S, Tsuboi N, Sato W, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
  • 雑誌名: Acta Cariologica 巻: 70(2) ページ: 217-223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] High Salt Intake Increases Baseline Peritoneal Transport Rate Through Local TonEBP Activation in Subtotal Nephrectomized Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun T
  • 学会等名: 米国腎臓学会（サンディエゴ）
  • 国際学会
• [学会発表] High Salt Intake Increases Baseline Peritoneal Transport Rate Through Local TonEBP Activation in Subtotal Nephrectomized Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun T
  • 学会等名: 国際腹膜透析学会（バンクーバー）
  • 国際学会
• [学会発表] Neutral peritoneal dialysis solutions reduce morphological damages in the patients with long-term peritoneal membrane treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Y., Tawada M, Hamada C, Mizuno M, Suzuki Y, Sakata F, Maruyama S
  • 学会等名: the 8th Asia Pacific Chapter Meeting of International Society for PeritonealDialysis
  • 発表場所: Guangzhou, China,
  • 年月日: 2017-03-24
  • 国際学会
• [学会発表] VEGF-D plays a subtle role in the development of lymphangiogenesis in methylglyoxal-induced peritoneal injury (2017)
  • 著者名/発表者名: T Sun, Y Ito, M Mizuno, Y Suzuki, F Sakata, T Terabayashi, T Tomita, S Maruyama
  • 学会等名: the 8th Asia Pacific Chapter Meeting of International Society for PeritonealDialysis
  • 発表場所: Guangzhou, China,
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] Pathophysiology of peritoneal dysfunction in PD (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Ito
  • 学会等名: the 8th Asia Pacific Chapter Meeting of International Society for PeritonealDialysis
  • 発表場所: Guangzhou, China,
  • 年月日: 2017-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Pathophysiology of peritoneal dysfunction in PD (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Ito
  • 学会等名: International Society of Peritoneal Dialysis Asian-Pacific Chapter
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Neutral peritoneal dialysis solutions prevent morphological changes in the patients with long-term peritoneal membrane treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Ito
  • 学会等名: International Society of Peritoneal Dialysis Asian-Pacific Chapter
  • 国際学会
• [学会発表] VEGF-D plays a subtle role in the development of lymphangiogenesis in methylglyoxal-induced peritoneal injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Ting Sun, Yasuhiko Ito
  • 学会等名: International Society of Peritoneal Dialysis Asian-Pacific Chapter
  • 国際学会
• [学会発表] TGF-β-VEGF-A pathway induces neoangiogenesis in peritoneal fibrosis of peritoneal dialysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: T Kariya, Y Ito, M Mizuno, Y Suzuki, F Sakata, T Terabayashi, T Ishii, M Tawada, D Iguchi, S Maruyama, S Matsuo.
  • 学会等名: 53RD ERA-EDTA CONGRESS
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-05-23
  • 国際学会
• [学会発表] Sodium Chloride Promotes Tissue Inflammation via Osmotic Stimuli in Subtotal Nephrectomized Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Sakata, Yasuhiko Ito, Masashi Mizuno, Yasuhiro Suzuki, Takeshi Terabayashi, Takako Tomita, Mitsuhiro Tawada, Shoichi Maruyama, Enyu Imai, Yoshifumi Takei, Seiichi Matsuo
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2015
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] Vascular Endothelial Cell Damage Is an Important Factor in the Development of Encapsulating Peritoneal Sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Tawada, Yasuhiko Ito, Chieko Hamada, Kazuho Honda, Masashi Mizuno, Yasuhiro Suzuki, Fumiko Sakata, Shoichi Maruyama, Yoshifumi Takei, Seiichi Matsuo
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2015
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] Pathophysiology of the peritoneal membrane damage: fibrosis, angiogenesis and lymphangiogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Ito
  • 学会等名: The 7th Asia Pacific Chapter Meeting of International Society for Peritoneal Dialysis
  • 発表場所: 大邱（Korea）
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of encapsular peritoneal sclerosis(EPS)-like peritonitis in rat and complement activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Daiki iguchi, Masashi Mizuno, Emi Shigemoto, Fumiko Sakata, Yasuhiro Suzuki, Alan Okada, Hidechika Okada, Shoichi Maruyama, Seiichi Matsuo, Yasuhiko Ito
  • 学会等名: The 15th European Meeting on Complement in Human Disease
  • 発表場所: Uppsala(Sweden)
  • 年月日: 2015-06-27
  • 国際学会
• [学会発表] 腎不全マウスにおいて食塩負荷は、浸透圧刺激によってMCP-1、sgk-1を誘導し炎症を惹起する (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂田 史子、伊藤 恭彦、狩谷 哲芳、多和田 光弘、富田 貴子、寺林 武、鈴木 康弘、水野 正司、松尾 清一
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-06
• [学会発表] ANCA関連血管炎における喫煙と再燃との関係について (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口 真、安藤 昌彦、加藤 佐和子、小杉 智規、佐藤 和一、坪井 直毅、安田 宜成、水野 正司、伊藤 恭彦、松尾 清一、丸山 彰一
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-06
• [学会発表] 排液中TGF-β1蛋白濃度は腹膜組織線維化、腹膜機能低下を反映する (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 康弘、寺林 武、坂田 史子、坪井 直毅、水野 正司、丸山 彰一、伊藤 恭彦、松尾 清一
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-06
• [学会発表] 血管内皮細胞障害がEPS発症の最大のリスクファクターである (2015)
  • 著者名/発表者名: 多和田 光弘、伊藤 恭彦、寺林 武、坂田 史子、鈴木 康弘、水野 正司、濱田 千江子、本田 一穂、丸山 彰一、松尾 清一
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] 腹膜透析患者の腹膜中皮細胞における膜補体制御因子の発現 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水野 正司、清 祐美、井口 大旗、東出 慶子、坂田 史子、鈴木 康弘、今井 優樹、松尾 清一、伊藤 恭彦
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] メタボローム解析を用いた腹膜透過性の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 富田 貴子、伊藤 恭彦、坂田 史子、鈴木 康弘、水野 正司、丸山 彰一、平山 明由、松尾 清一
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05