TET2によるエピゲノム制御を介したミネラルコルチコイド活性制御と高血圧発症機構

• 研究課題/領域番号: 15K09296
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 小林 佐紀子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (80383727)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ミネラルコルチコイド受容体 / 転写共役因子 / エピゲノム / 高血圧 / 生活習慣病

研究成果の概要

ミネラルコルチコイド受容体（MR）のエピゲノムを介した転写活性化の分子メカニズムの解明のため、新規MR相互作用因子スクリーニングで得られた因子のうち、脱メチル化酵素であるten-eleven　translocation 2(TET2)に注目した。TET2のknock downによりアルドステロンによるMR標的遺伝子のSGK1とENaCのmRNAレベルの増加の抑制が認められ、TET2はMRの転写活性を促進する転写促進因子であることが示唆された。他のMRスクリーニングで同定されたエピゲノムに関連する因子についても転写共役因子である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor/extracellular signal-regulated kinase pathway enhances mineralocorticoid receptor transcriptional activity through protein stabilization (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuishi Yuko、Shibata Hirotaka、Kurihara Isao、Kobayashi Sakiko、Yokota Kenichi、Murai-Takeda Ayano、Hayashi Takeshi、Jo Rie、Nakamura Toshifumi、Morisaki Mitsuha、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: in press ページ: 30017-30017
  • DOI: 10.1016/j.mce.2018.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia (FDH) in Japan: FDH as a possible differential diagnosis of syndrome of inappropriate secretion of thyroid-stimulating hormone (SITSH) (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Kobayashi S, Yoshimura Noh J, Shimizu T, Sato T, Kurihara I, Sugino K, Itoh H, Ito K
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: 2 ページ: 207-212
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0135
  • NAID: 130005397073
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adrenal Insufficiency under Standard Dosage of Glucocorticoid Replacement after Unilateral Adrenalectomy for Cushing's Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Miyashita K, Kurihara I, Hiratsuka K, Sato S, Yokota K, Kobayashi S, Shibata H, Itoh H.
  • 雑誌名: Case Rep Endocrinol 巻: 2016 ページ: 2347528-2347528
  • DOI: 10.1155/2016/2347528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Radioiodine-Associated Exacerbation of Graves' Orbitopathy in the Japanese Population: Randomized Prospective Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Noh JY, Kozaki A, Iwaku K, Sekiya K, Kosuga Y, Matsumoto M, Suzuki M, Yoshihara A, Ohye H, Kobayashi S, Kunii Y, Mukasa K, Sugino K, Inoue T, Ito K.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 100(7) 号: 7 ページ: 2700-2708
  • DOI: 10.1210/jc.2014-4542
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Substituting Potassium Iodide for Methimazole as the Treatment for Graves' Disease During the First Trimester May Reduce the Incidence of Congenital Anomalies: A Retrospective Study at a Single Medical Institution in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara A, Noh JY, Watanabe N, Mukasa K, Ohye H, Suzuki M, Matsumoto M, Kunii Y, Suzuki N, Kameda T, Iwaku K, Kobayashi S, Sugino K, Ito K.
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 25(10) 号: 10 ページ: 1155-1161
  • DOI: 10.1089/thy.2014.0581
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Usefulness of Dexamethasone Suppression Test in the Diagnosis of Primary Aldosteronism Subtypes (2018)
  • 著者名/発表者名: M Nomura, S Kobayashi, I Kurihara, K Miyashita, K Yokota,A Murai-Takeda, T Nakamura, M Morisaki, N Kohata, Y Oshima, Y Minami, K Saitoh, H Itoh
  • 学会等名: 43rd Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Adrenal Cysts with High Aldosterone Levels in Cystic Fluid: A Clinicopathological Study of 5 Adrenal Cyst Cases Using CYP11B2 Immunohistochemistry (2018)
  • 著者名/発表者名: N Kohata, I Kurihara, S Kobayashi, K Yokota, Y Mitsuishi, M Morisaki, Y Oshima, Y Koike, K Saitoh, K Kameyama, H Itoh
  • 学会等名: 43rd Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Essential role of intestinal epithelial mineralocorticoid receptor in the regulation of sodium absorption and blood pressure. (2016)
  • 著者名/発表者名: 143.Toshifumi Nakamura, Isao Kurihara, Sakiko Kobayashi, Kenichi Yokota, Ayano Murai-Takeda, Yuko Mitsuishi, Mitsuha Morisaki, Nao Kohata, Yosuke Oshima, Gunther Schutz, Hirotaka Shibata, Hiroshi Itoh
  • 学会等名: The 26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: 韓国（ソウル）
  • 年月日: 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] MR Sensitivity is enhanced in High Fat Diet Mice under Equally-adjusted Salt Intake. (2016)
  • 著者名/発表者名: 144.Mitsuha Morisaki, Isao Kurihara, Sakiko Kobayashi, Kenichi Yokota, Ayano Murai-Takeda, Rie Jo, Yuko Mitsuishi, Toshifumi Nakamura, Nao Kohata, Yosuke Oshima, Hirotaka Shibata, Hiroshi Itoh
  • 学会等名: The 26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: 韓国(ソウル）
  • 年月日: 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] Cases of Aldosterone-producing Adenomas which were Cured by Radiofrequency Ablation: Ongoing Confirmatory Clinical Study for Efficacy and Safety. (2016)
  • 著者名/発表者名: 141.Sakiko Kobayashi, Isao Kurihara, Kenichi Yokota, Ayano Murai-Takeda, Yuko Mitsuishi, Toshifumi Nakamura, Mitsuha Morisaki, Nao Kohata, Yosuke Oshima, Sota Oguro, Kazutoshi Miyashita, Hiroshi Itoh, Hirotaka Shibata, Hiroshi Itoh
  • 学会等名: The 26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: 韓国(ソウル）
  • 年月日: 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性アルドステロン症の病態と内臓脂肪量の関連性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 137.栗原 勲, 大山 貴子, 小林 佐紀子, 横田 健一, 武田 彩乃, 三石 木綿子, 城 理絵, 中村 俊文, 盛崎 瑞葉, 柴田 洋孝, 伊藤 裕
  • 学会等名: 第34回日本肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール(東京都中央区）
  • 年月日: 2016-07-01
• [学会発表] 腸管上皮ミネラルコルチコイド受容体は腸管ENaCを介したNa吸収により血圧を調節する (2016)
  • 著者名/発表者名: 136.中村 俊文, 栗原 勲, 小林 佐紀子, 横田 健一, 武田 彩乃, 城 理絵, 三石 木綿子, 盛崎 瑞葉, 高畑 尚, 大嶋 洋佑, 伊藤 裕
  • 学会等名: 第53回日本臨床分子医学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-04-11
• [学会発表] 複数の腫瘍があるPAにおける超選択的副腎静脈サンプリングの意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大嶋 洋佑, 栗原 勲, 宮下 和季, 小林 佐紀子, 横田 健一, 城 理絵, 門松 賢, 武田 彩乃, 小黒 草太, 宮嶋 哲, 亀山 香織, 伊藤 裕
  • 学会等名: 臨床内分泌代謝update
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] The effectiveness of levothyroxine therapy targeting thyrotropin level less than 2.5 mU/l during the first trimester in preventing miscarriage : a prospective study at a single institution (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakiko Kobayashi, Jaeduk Noh, Natsuko Watanabe, Ai Yoshihara, Isao Kurihara, Koichi Ito, Hiroshi Ito
  • 学会等名: International Thyroid Congress
  • 発表場所: Florida, USA
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] 新規ミネラルコルチコイド受容体(MR)結合因子Evi1は転写共役因子としてMR活性を調節する (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村 俊文, 栗原 勲, 城 理絵, 小林 佐紀子, 横田 健一, 武田 彩乃, 三石 木綿子, 盛崎 瑞葉, 高畑 尚, 伊藤 裕
  • 学会等名: 日本高血圧学会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] 高脂肪食負荷マウスの副腎におけるアルドステロン合成酵素発現の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 盛崎 瑞葉, 栗原 勲, 小林 佐紀子, 横田 健一, 城 理絵, 武田 彩乃, 三石 木綿子, 中村 俊文, 高畑 尚, 伊藤 裕
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都港区）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 妊娠中のレボチロキシンナトリウムによる補充療法の妊娠転帰に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林 佐紀子, 吉村 弘, 向笠 浩司, 國井 葉, 大江 秀美, 渡邊 奈津子, 松本 雅子, 吉原 愛, 栗原 勲, 伊藤 公一, 伊藤 裕
  • 学会等名: 日本内分泌学会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都港区）
  • 年月日: 2015-04-23
• [図書] Hospitalist (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林 佐紀子
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [図書] Medical Practice (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林佐紀子
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 文光堂
• [図書] HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林佐紀子、伊藤裕
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルレビュー社