ALS/FTLDの高次機能障害におけるadult neurogenesisの役割

• 研究課題/領域番号: 15K09310
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 石垣 診祐 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (40378170)
• 研究分担者: 渡辺 宏久 名古屋大学, 脳とこころの研究センター, 特任教授 (10378177) ; 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20148315)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Adult neurogenesis / FTLD / ALS / tau / FUS / SFPQ / adult neurogenesis / 前頭側頭葉変性症 / タウ / 成体神経新生

研究成果の概要

ALS/FTLDの原因遺伝子であるFUSの発現抑制がタウisoformの発現変化を通じて、抑制後6週間で海馬のadult neurogenesisを低下させ、FTLD様の情動異常を呈し、18ヶ月以上の長期観察によって、リン酸化タウの蓄積、神経脱落を呈する。ヒト野生型FUS発現によってこれらのフェノタイプは回復したが、ALS/FTLDに認められる変異R521Gを有するヒトFUSの発現では回復しなかった。以上のことからタウisoformを介したadult neurogenesisはFTLDにおいて神経脱落を呈する前の神経機能の異常を反映しているものと考えた。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pittsburgh(米国)
• [雑誌論文] Silencing of FUS in the common marmoset (Callithrix jacchus) brainvia stereotaxic injection of an adeno-associated virus encoding shRNA. (2018)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Ishigaki S, Masamizu Y, Fujioka Y, Watakabe A, Yamamori T, Hatanaka N, Nambu A, Okado H, Katsuno M, Watanabe H, Matsuzaki M, Sobue G
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: in press ページ: 30183-9
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3'UTR Length-Dependent Control of SynGAP Isoform α2 mRNA by FUS and ELAV-like Proteins Promotes Dendritic Spine Maturation and Cognitive Function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Udagawa T, Fujioka Y, Honda D, Okado H, Watanabe H, Katsuno M.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20(13) 号: 13 ページ: 3071-3084
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.100
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathologic Involvement of Glutamatergic Striatal Inputs From the Cortices in TAR DNA-Binding Protein 43kDa-Related Frontotemporal Lobar Degeneration and Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Riku Y, Watanabe H, Yoshida M, Mimuro M, Iwasaki Y, Masuda M, Ishigaki S.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 76(9) 号: 9 ページ: 759-768
  • DOI: 10.1093/jnen/nlx055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered GluA1 (Gria1) Function and Accumbal Synaptic Plasticity in the ClockΔ19 Model of Bipolar Mania. (2017)
  • 著者名/発表者名: Parekh PK, Becker-Krail D, Sundaravelu P, Ishigaki S, Okado H, Sobue G, Huang Y, McClung CA.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 巻: S0006 号: 11 ページ: 31721-3
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2017.06.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Altered tau isoform ratio caused by loss of Fus and Sfpq function leads to FTLD-like phenotypes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okado H, Katsuno H, Sobue G.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 5 ページ: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marked Involvement of the Striatal Efferent System in TAR DNA-Binding Protein 43 kDa-Related Frontotemporal Lobar Degeneration and Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Riku Y., Watanabe H., Yoshida M., Mimuro M., Iwasaki Y., Masuda M., Ishigaki S., Katsuno M., Sobue G.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: in press 号: 8 ページ: 801-811
  • DOI: 10.1093/jnen/nlw053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene Expression Profile of Inflammatory Myopathy with Malignancy is Similar to that of Dermatomyositis rather than Polymyositis (2016)
  • 著者名/発表者名: Noda, T., Iijima, M., Noda, S., Maeshima, S., Nakanishi, H., Kimura, S., Koike, H., Ishigaki, S., Iguchi, Y., Katsuno, M., and Sobue, G.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 号: 18 ページ: 2571-2580
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6706
  • NAID: 130005414859
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the caudate nucleus head and its networks in sporadic amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia continuum. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda, M., Senda, J., Watanabe, H., Epifanio, B., Tanaka, Y., Imai, K., Riku, Y., Li, Y., Nakamura, R., Ito, M., Ishigaki, S., Atsuta, N., Koike, H., Katsuno, M., Hattori, N., Naganawa, S., and Sobue, G.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 巻: 17 ページ: 571-579
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] R-spondin 2 promotes acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction via Lgr5. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H., Ohkawara B., Ishigaki S., Fukudome T., Ito K., Tsushima M., Konishi H., Okuno T., Yoshimura T., Ito M., Masuda A., Sobue G., Kiyama H., Ishiguro N., Ohno K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 22 号: 1 ページ: 28512-28512
  • DOI: 10.1038/srep28512
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rapid functional decline type of amyotrophic lateral sclerosis is linked to low expression of TTN. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Atsuta N, Hirakawa A, Nakamura R, Nakatochi M, Ishigaki S, Iida A, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: in press 号: 8 ページ: 851-8
  • DOI: 10.1136/jnnp-2015-311541
  • 査読あり
• [雑誌論文] FUS regulates AMPA receptor function and FTLD/ALS-associated behaviour via GluA1 mRNA stabilization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Udagawa, T., Fujioka, Y., Tanaka, M., Honda, D., Yokoi, S., Riku, Y., Ibi, D., Nagai, T., Yamada, K., Watanabe, H., Katsuno, M., Inada, T., Ohno, K., Sokabe, M., Okado, H., Ishigaki S*., and Sobue, G.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 7098-7098
  • DOI: 10.1038/ncomms8098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Position-specific binding of FUS to nascent RNA regulates mRNA length. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda A, Takeda J, Okuno T, Okamoto T, Ohkawara B, Ito M, Ishigaki S, Sobue G, Ohno K.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 29(10) 号: 10 ページ: 1045-57
  • DOI: 10.1101/gad.255737.114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional and post-transcriptional regulation of transmembrane protein 132A. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oh-Hashi, K., Sone, A., Hikiji, T., Hirata, Y., Vitiello, M., Fedele, M., Ishigaki S., Sobue, G., and Kiuchi, K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem 巻: 405 号: 1-2 ページ: 291-299
  • DOI: 10.1007/s11010-015-2419-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A highly sensitive assay of IRE1 activity using the small luciferase NanoLuc: Evaluation of ALS-related genetic and pathological factors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hikiji, T., Norisada, J., Hirata, Y., Okuda, K., Nagasawa, H., Ishigaki S., Sobue, G., Kiuchi, K., and Oh-hashi, K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 463 号: 4 ページ: 881-887
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial keratan sulfate epitope elicits in central nervous tissues of transgenic model mice and patients with amyotrophic lateral sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Foyez T, Takeda-Uchimura Y, Ishigaki S, Narentuya, Zhang Z, Sobue G, Kadomatsu K, Uchimura K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185 号: 11 ページ: 3053-3065
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.016
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 3’UTR length-dependent control of SynGAP isoform α2 mRNA by FUS and ELAV-like proteins promotes dendritic spine maturation and cognitive function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Udagawa T, Fujioka Y, Honda D, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Ishigaki S, Sobue G.
  • 学会等名: WCN 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Silencing of FUS in the brain of non-human primates via stereotaxic injection of an adeno-associated virus encoding shRNA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Ishigaki S, Fujioka Y, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: WCN 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Silencing of FUS in the non-human primate brain via stereotaxic injection of an adeno-associated virus encoding shRNA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Ishigaki S, Fujioka Y, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 47th Society for Neuroscience annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] FUS and ELAV-like proteins cooperatively control SynGAP isoform α2 in a 3'UTR length-dependent manner to promote dendritic spine maturation and cognitive function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Udagawa T, Fujioka Y, Honda D, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Ishigaki S, Sobue G.
  • 学会等名: The 47th Society for Neuroscience annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Aberrant interaction between FUS and SFPQ in 4R-tau dominant tauopathy brains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Riku Y, Fujioka Y, Honda D, Yokoi S, Endo K., Kawai K, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 47th Society for Neuroscience annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ALS/FTLDにおけるFUSの機能の重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石垣 診祐
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Accumulation of phosphorylated tau in neurons in FUS-silenced mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: 27.Ishigaki S, Fujioka Y, Honda D, Yokoi S, Endo K., Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Takashima A., Sobue G.
  • 学会等名: The 46th Society for Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of SFPQ, an intra-nuclear counterpart of FUS causes FTLD-like phenotypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: 28.Fujioka Y, Ishigaki S, Yokoi S, Honda D, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 46th Society for Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of PSF/SFPQ, an intra-nuclear counterpart of FUS causes FTLD-like phenotypes (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Ishigaki S, Yokoi S, Honda D, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 39th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 石垣 診祐、藤岡 祐介、本田 大祐、横井 聡、岡戸 晴生、渡辺 宏久、勝野 雅央、祖父江 元 (2016)
  • 著者名/発表者名: Loss of FUS causes phosphorylated tau accumulation in aged mice
  • 学会等名: 第57回神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] 藤岡 祐介、石垣 診祐、本田 大祐、横井 聡、岡戸 晴生、渡辺 宏久、勝野 雅央、祖父江 元 (2016)
  • 著者名/発表者名: Loss of PSF/SFPQ, an intra-nuclear counterpart of FUS causes FTLD-like phenotypes
  • 学会等名: 第57回神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Functional linkage between FUS and tau in ALS/FTLD (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Honda D, Yokoi S, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G
  • 学会等名: The 39th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)
  • 招待講演
• [学会発表] Quality loss of FUS and SFPQ alters the ratio of Tau isoforms, which recapitulates FTLD accompanied with aberrant adult neurogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Honda D, Yokoi S, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 45th Society for Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: Chicago, IL USA
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of FUS causes a decrease in brain volume accompanied with neuronal loss (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Ishigaki S, Yokoi S, Honda D, Udagawa T, Okado H, Yoshikawa M, Takashima A, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 45th Society for Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: Chicago, IL USA
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] FTLD-like phenotypes accompanied with aberrant adult neurogenesis are regulated by altered Tau isoforms in FUS-silenced mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Honda D, Yokoi S, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 10th brain research conference
  • 発表場所: Chicago, IL USA
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of FUS causes a decrease in brain volume accompanied with neuronal loss (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Ishigaki S, Yokoi S, Honda D, Udagawa T, Okado H, Yoshikawa M, Takashima A, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 10th brain research conference
  • 発表場所: Chicago, IL USA
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] FUSの機能喪失はTau isoform依存的にadult neurogenesis抑制を引き起こす (2015)
  • 著者名/発表者名: 石垣 診祐、 藤岡 祐介、本田 大祐、横井 聡、渡辺 宏久、勝野 雅央、祖父江 元
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森県 青森市 リンクステーション青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Aberrant adult neurogenesis in FUS-knockdown mice which exhibited FTLD-like phenotypes (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Honda D, Yokoi S, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 38th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 兵庫県 神戸市 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] The loss of FUS leads to brain atrophy accompanied with neuronal loss. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Ishigaki S, Yokoi S, Honda D, Udagawa T, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 38th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 兵庫県 神戸市 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] FUS knockdown causes the morphologic abnormities of dendritic spines (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Ishigaki S, Honda D, Fujioka Y, Udagawa T, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 38th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 兵庫県 神戸市 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] FUS regulates AMPA receptor function and FTLD/ALS-associated behavior via GluA1 mRNA stabilization (2015)
  • 著者名/発表者名: Honda D, Udagawa T, Fujioka Y, Tanaka M, Yokoi S, Nagai T, Yamada K, Ishigaki S, Watanabe H, Katsuno M, Ohno K, Sokabe M, Okado H, Sobue G.
  • 学会等名: The 38th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 兵庫県 神戸市 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] ALS/FTLDの病態におけるFUSの役割 Quality loss of function of FUS in ALS/FTLD (2015)
  • 著者名/発表者名: 石垣 診祐、祖父江 元
  • 学会等名: 第15回日本蛋白質科学会年会 ワークショップ
  • 発表場所: 徳島県 徳島市 あわぎんホール
  • 年月日: 2015-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] FUSの質的機能喪失によるALS/FTLDの病態機構 Quality loss of FUS is involved in the pathogenesis of ALS/FTLD. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Sobue G
  • 学会等名: 第56回神経学会学術大会 シンポジウム
  • 発表場所: 新潟県 新潟市 朱鷺メッセ
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] Suppression of FUS induces the morphologic abnormities of dendritic spines (2015)
  • 著者名/発表者名: 横井 聡、石垣 診祐、宇田川 剛、本田 大祐、藤岡 祐介、勝野 雅央、祖父江 元
  • 学会等名: 第56回神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟 新潟市 朱鷺メッセ
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] Loss of FUS affects adult neurogenesis by modulating Tau isoforms (2015)
  • 著者名/発表者名: 石垣 診祐、藤岡 祐介、本田 大祐、横井 聡、岡田 洋平、岡戸 晴生、渡辺 宏久、勝野 雅央、祖父江 元
  • 学会等名: 第56回神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟 新潟市 朱鷺メッセ
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] Striatum is systematically affected in TDP-43-related FTLD; a pathological study (2015)
  • 著者名/発表者名: 陸 雄一、渡辺 宏久、吉田 眞理、三室 マヤ、岩崎 靖、桝田 道人、勝野 雅央、石垣 診祐、祖父江 元
  • 学会等名: 第56回神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟 新潟市 朱鷺メッセ
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] Loss of FUS causes a decrease in brain volume accompanied with neuronal loss (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤岡 祐介、石垣 診祐、横井 聡、本田 大祐、宇田川 剛、岡戸 晴生、渡辺 宏久、勝野 雅央、祖父江 元
  • 学会等名: 第56回神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟 新潟市 朱鷺メッセ
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] FUS regulates AMPA receptor function and FTLD-associated behavior (2015)
  • 著者名/発表者名: 本田 大祐、宇田川 剛、藤岡 祐介、田中 基樹、永井 拓、山田 清文、横井 聡、石垣 診祐、渡辺 宏久、勝野 雅央、大野 欽司、曽我部 正博、岡戸 晴生、祖父江 元
  • 学会等名: 第56回神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟 新潟市 朱鷺メッセ
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] Involvement of caudate nucleus head connectivities in ALS (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 宏久、桝田 道人、千田 譲、Bagarinao, Epifanio、田中 康博、陸 雄一、中村 良一、渡辺 はづき、伊藤 瑞規、石垣 診祐、熱田 直樹、勝野 雅央、長縄 慎二、祖父江 元
  • 学会等名: 第56回神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟 新潟市 朱鷺メッセ
  • 年月日: 2015-05-20
• [図書] 【認知症の予防と対策】 前頭側頭型認知症への新しいアプローチ (2016)
  • 著者名/発表者名: 石垣 診祐, 祖父江 元
  • 出版者: Medical Science Digest
• [産業財産権] ＴＤＰ－４３の発現量を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びその用途 (2017)
  • 発明者名: 祖父江元、石垣診祐、他7名
  • 権利者名: 名古屋大学、大阪大学、神戸天然物化学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] 細胞内容物の回収方法および回収装置 (2017)
  • 発明者名: 宇理須恒雄、石垣診祐、宇野秀隆、高村禅
  • 権利者名: 名古屋大学、北陸先端科学技術大学院大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] 疾患モデル動物および疾患治療剤 (2016)
  • 発明者名: 祖父江元、石垣診祐、横井聡
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-139308
  • 出願年月日: 2016-07-14