周期性四肢麻痺の新規遺伝子探索と病態解明

• 研究課題/領域番号: 15K09314
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高橋 正紀 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20359847)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: イオンチャネル / 骨格筋 / 心臓 / 次世代シークエンサ / 一塩基多型 / 電気生理 / パッチクランプ / 遺伝学的解析 / 反復発作性失調症 / 筋疾患

研究成果の概要

骨格筋イオンチャネル病の中で、病態がもっとも未解明な周期性四肢麻痺を中心に、遺伝学的・病態生理学的解析を行った。家族歴を認めず遺伝性と考えられていなかった孤発性周期性四肢麻痺について、一塩基多型の解析を行い、遺伝的背景の存在を明らかにした。また、疾患原性が疑われる複数の変異を有する症例を見出し、両変異による機能異常が重症化に寄与していることを示した。同様の症例は網羅的遺伝子解析の普及により今後ますます見出される可能性が高い。これらの研究成果はレアバリアントによる症状修飾というチャネル病のあらたな病態機序を示した点で重要である。

研究成果

• [国際共同研究] シカゴ大学(米国)
• [国際共同研究] ICM ソルボンヌ大/IGBMC(フランス)
• [国際共同研究] ICM、ソルボンヌ大学/IGBMC(フランス)
• [国際共同研究] ストラスブール大学/ソルボンヌ大学(フランス)
• [国際共同研究] フロリダ大学/マサチューセッツ工科大学(米国)
• [国際共同研究] イエナ大学(ドイツ)
• [雑誌論文] A case of non-dystrophic myotonia with concomitant mutations in the SCN4A and CLCN1 genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Kokunai Y, Dalle C, Kubota T, Madokoro Y, Yuasa H, Uchida Y, Ikeda T, Mochizuki H, Nicole S, Fontaine B, Takahashi MP, Mitake S
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 369 ページ: 254-258
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.08.030
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac-conduction delay and heart arrhythmia in myotonic dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Freyermuth F, Rau F, Kokunai Y, Linke T, Sellier C, Nakamori M, Kino Y,.......Zimmer T, Furling D, Takahashi MP, Charlet-Berguerand N.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 11067-11067
  • DOI: 10.1038/ncomms11067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] てんかん性脳波異常を伴う反復発作性運動失調症2型の一家系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 階堂三砂子, 古田 充, 中森雅之, 湯浅義人, 高橋正紀
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 56 号: 4 ページ: 260-264
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-000854
  • NAID: 130005149743
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic variability in childhood of skeletal muscle sodium channelopathies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga H, Sakoda S, Shibata T, Akiyama T, Oka M, Yuan JH, Takashima H, Takahashi MP, Kitamura T, Murakami N, Kobayashi K.
  • 雑誌名: Pediatr Neurol. 巻: 52 号: 5 ページ: 504-508
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2015.01.014
  • 査読あり
• [学会発表] Hypokalemic periodic paralysis cases with substitutions from arginine to lysine in the voltage sensor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maki Nakaza, Tomoya Kubota, Savine Vicart, Daisuke Watanabe, Norito Kokubun, Mitsuru Furuta, Damien Sternberg, Yosuke Kokunai, Tatsuya Abe, Bertrand Fontaine, Masanori P. Takahashi
  • 学会等名: 62nd Annual Meeting, Biophysical Society
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺の発症機序とチャネル内電位感受性ドメインの電荷との関連について (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保田智哉、渡辺大祐、國分則人、古田充、穀内洋介、阿部達哉、高橋正紀
  • 学会等名: 第3回日本筋学会学術集会
• [学会発表] rginine-to-lysine mutations in the voltage sensor are associated with hypokalemic periodic paralysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Watanabe D, Kokubun N, Furuta M, Kokunai Y, Abe T, Takahashi M.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人コホートにおける孤発性周期性四肢麻痺の遺伝的背景 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋正紀 、仲座真希、北村友梨、古田 充、久保田智哉、佐々木良元
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第62回大会
• [学会発表] Naチャネルのスプライシング異常が筋強直性ジストロフィーの心臓伝導障害の原因となる (2016)
  • 著者名/発表者名: 穀内洋介、Fernande Freyermuth 芦原貴司 伊藤英樹、紀嘉浩、中森雅之、木村卓、松村剛、藤村晴俊、望月秀樹、石浦章一、Swanson Maurice、堀江稔、Denis Furling Charlet-Berguerand Nicolas、高橋正紀
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 東京（国立精神・神経医療研究センター）
• [学会発表] 格筋チャネル病の電気生理学的分類の限界について (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋正紀、佐々木良元、久保田智哉、古田充、中森雅之、加藤秀紀、阿部達哉、國分則人、望月秀樹
  • 学会等名: 第４５回日本臨床神経生理学会学術大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2015-11-06
• [学会発表] 筋チャネル病‐周期性四肢麻痺および非ジストロフィー性ミオトニー症候群の遺伝子解析と麻痺発作重症度分類 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋正紀、佐々木良元、久保田智哉、穀内洋介、古田充、中森雅之、望月秀樹、冨本秀和、大野欽司
  • 学会等名: 第1回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 国立精神・神経医療研究センター（小平市、東京）
  • 年月日: 2015-08-07
• [学会発表] 著明な脳波異常を伴う反復発作性運動失調症２型（EA2）の一家系 (2015)
  • 著者名/発表者名: 階堂三砂子、古田 充、中森雅之、湯浅義人、高橋正紀
  • 学会等名: 日本神経学会第102回近畿地方会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2015-07-04
• [図書] 周期性失調症 神経疾患最新の治療2018-2020 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水澤 英洋、山口 修平、園生 雅弘
  • 総ページ数: 370
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524252190
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 保健学専攻 機能診断科学講座 臨床神経生理学
  • URL: http://sahswww.med.osaka-u.ac.jp/~neurolog/
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科保健学専攻機能診断科学講座臨床神経生理学
  • URL: http://sahswww.med.osaka-u.ac.jp/~neurolog/