軸索再生を基軸としたGPR3の機能解析と中枢神経障害に対する新規再生療法への応用

• 研究課題/領域番号: 15K09317
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 田中 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (20512651)
• 研究分担者: 松本 昌泰 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (20192346)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: GPCR / GPR3 / cAMP / 海馬神経細胞 / neuron

研究成果の概要

GPR3は中枢神経系に豊富に発現し、リガンド非依存的にGs活性化能を有するオーファン受容体である。研究代表者はこれまでGPR3が神経細胞の分化、生存、成熟に関連することや、小脳顆粒神経細胞の分化・成熟過程で内因性GPR3発現が増加し、神経突起先端局所の PKA 活性化に寄与することを解明している。本研究では、GPR3が海馬神経細胞の極性形成について与える影響を検討し、GPR3がラット海馬神経細胞において神経極性形成促進作用を有することを明らかにした。さらに、GPR3を介した神経極性形成促進効果にはPI3キナーゼを介した経路が関与する事を明らかにした

研究成果

• [雑誌論文] The Role of Cysteine String Protein Alpha (CSPα) Phosphorylation at Serine 10, and 34, by Protein Kinase Cγ for Presynaptic Maintenance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji T, Ueyama T, Adachi N, Yoshino KI, Sotomaru Y, Uwada J, Kaneoka A, Ueda T, Tanaka S, Hide I, Saito N, Sakai N
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 38 号: 2 ページ: 278-290
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1649-17.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modifications of tau protein after cerebral ischemia and reperfusion in rats are similar to those occurring in Alzheimer's disease - Hyperphosphorylation and cleavage of 4- and 3-repeat tau. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii, H., Takahashi, T., Mukai, T., Tanak,a S., Hosomi, N., Maruyama, H., Sakai, N., and Matsumoto, M.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 2441-2457
  • DOI: 10.1177/0271678x16668889
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Validation of Anti-CSPα, SNAP25, Tyrosine Hydroxylase, Ubiquitin, Cleaved Caspase 3, and pSer PKC Motif Antibodies for Utilization in Western Blotting (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji T, Ueyama T, Tanaka S, Hide I, Saito N and Sakai N
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 50 号: 6 ページ: 177-180
  • DOI: 10.1267/ahc.17028
  • NAID: 130006285168
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The subcellular dynamics of the Gs-linked receptor GPR3 contribute to the local activation of PKA in cerebellar granular neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyagi, T., Tanaka, S., Hide, I., Shirafuji, T., Sakai, N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 1 ページ: e0147466-e0147466
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0147466
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Toll-like receptor 4-activated neuroprotective microglia subpopulation survives via granulocyte macrophage colony-stimulating factor and JAK2/STAT5 signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamigaki, M., Hide, I., Yanase, Y., Shiraki, H., Harada, K., Tanaka, Y., Seki, T., Shirafuji, T., Tanaka, S., Hide, M., and Sakai. N.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 93 ページ: 82-94
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2016.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Development of Screening Methods to Identify Drugs to Limit ER Stress Using Wild-type and Mutant Serotonin Transporter (2016)
  • 著者名/発表者名: Katarao, K., Murakawa, S., Asano, M., Usuki, N., Yamamoto, H., Shirafuji, T., Tanaka, S., Hide, I. and Sakai, N.
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 49 号: 6 ページ: 197-206
  • DOI: 10.1267/ahc.16029
  • NAID: 130006856398
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 小脳顆粒神経細胞におけるGPR3のシグナリングと機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 佐伯嘉修 E Antonio Chiocca 酒井規雄
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] PKCγによるCSPαリン酸化の神経細胞生存における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白藤俊彦 上山健彦 吉野健一 足立直子 秀和泉 田中茂 齋藤尚亮 酒井規雄
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] セロトニントランスポータ(SERT)の膜輸送を促進する薬物の検索 －抗潰瘍薬のSERT機能調節への効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村川青矢 浅野昌也 荊尾一草 秀和泉 白藤俊彦 田中茂 酒井規雄
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 海馬神経細胞におけるGPR3の神経極性形成に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 嶋田直人 田中茂 宮城達博 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] ミクログリアのTLR4活性化を介した死細胞貪食におけるP2Y2受容体の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秀和泉 白榊紘子 神垣真由美 柳瀬雄輝 白藤俊彦 田中茂 秀道広 酒井規雄
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 非ステロイド性抗炎症薬Flurbiprofenのセロトニントランスポーター(SERT)に対する効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄 平川明樹 村川青矢 浅野昌也 秀和泉 白藤俊彦 田中茂
  • 学会等名: 第１３１回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 恒常的Gs活性化型受容体GPR3のT細胞における発現と機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 嶋田直人 平野耕一 亀岡翼 林亜紀 小栗直人 宮城達博 秀和泉 白藤俊彦 柳瀬雄輝 酒井規雄
  • 学会等名: 第１３１回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] ラット海馬神経細胞において内因性発現GPR3は神経極性を修飾する (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 嶋田直人 宮城達博 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] セロトニントランスポーター（SERT）の膜輸送促進活性を持つ薬物検索の試み －非ステロイド性抗炎症薬FlurbiprofenのSERTに対する効果― (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄、平川明樹、村川青矢、浅野昌也、秀和泉、白藤俊彦、田中茂
  • 学会等名: 第21回「活性アミンに関するワークショップ」
• [学会発表] The development of screening methods to identify drugs, which can relieve ER stress, using wild-type and mutant serotonin transporter (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄 荊尾一草 村川青矢 浅野昌也 白藤俊彦 秀和泉 田中茂
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会
• [学会発表] The role of Cysteine string protein alpha (CSPa) phosphorylation at Ser10 and Ser34 by PKCg for the presynaptic maintenance (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji, T., Ueyama, T., Adachi, N., Yoshino, K., Tanaka, S., Hide, I., Saito, N., Sakai, N.
  • 学会等名: 第23回世界神経学会議/第58回日本神経学会学術大会
  • 国際学会
• [学会発表] The potential role of G-protein-coupled receptor 3 in the formation of neuronal polarity in rat hippocampal neurons (2017)
  • 著者名/発表者名: S. TANAKA, N. SHIMADA, T. MIYAGI, I. HIDE, T. SHIRAFUJI, N. SAKAI
  • 学会等名: Neuroscience meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] GPR3を介した海馬神経極性形成促進のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 嶋田直人 白榊紘子 猪川文朗 宮城達博 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] ミクログリアの死細胞貪食のイメージング解析とP2Y2受容体の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秀和泉 白榊紘子 益田顕拓 柳瀬雄輝 白藤俊彦 田中茂 秀道広 酒井規雄
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 海馬神経細胞において内在性に発現するGPR3が神経極性形成に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中 茂、嶋田直人、宮城達博、白榊紘子、秀 和泉、白藤俊彦、酒井規雄
  • 学会等名: Conbio2017（生命科学系学会合同年次大会）
• [学会発表] 海馬神経細胞におけるGPR3の神経極性に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 嶋田直人 田中茂 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-11-19
• [学会発表] セロトニントランスポーターの膜輸送促進活性を持つ薬物の検索 －抗潰瘍薬カルベノキソロンのケミカルシャペロンとしての効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村川青矢 浅野昌也 荊尾一草 秀和泉 白藤俊彦 田中茂 酒井規雄
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-11-19
• [学会発表] Analysis of PKCγ substrates in the nigro-striatum system: The role of CSPα phosphorylation in the neuronal survival (2016)
  • 著者名/発表者名: T. SHIRAFUJI, T. UEYAMA, K.-I. YOSHINO, N. ADACHI, S. TANAKA, I. HIDE, N. SAITO, N. SAKAI
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Potential role of G-protein coupled receptor 3 in regulating cytokine gene expression in the T lymphocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: S. TANAKA, K. HIRANO, T. KAMEOKA, T. MIYAGI, Y. YANASE, I. HIDE, T. SHIRAFUJI, N. SAKAI
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Toll-like receptor 4 活性化ミクログリアはP2Y2受容体を介して血管内皮細胞増殖因子(VEGF)およびアクチビンAの発現誘導を更新させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 白榊紘子 秀和泉 神垣真由美 柳瀬雄輝 白藤俊彦 田中茂 秀道広 酒井規雄
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] セロトニントランスポーターを用いた膜輸送促進活性を持つ薬物検索の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄、村川青矢、浅野昌也、荊尾一草、秀和泉、白藤俊彦、田中茂
  • 学会等名: 第２０回活性アミンに関するワークショップ
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 2016-08-20
• [学会発表] 黒質線条体系におけるPKCγの基質の解析：Cysteine string protein αリン酸化の細胞生存に対する役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白藤俊彦 上山健彦 吉野健一 足立直子 秀和泉 田中茂 齋藤尚亮 酒井規雄
  • 学会等名: 第129回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] セロトニントランスポーター変異体を用いた膜輸送促進活性を持つ薬物検索の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄 村川青矢 浅野昌也 荊尾一草 秀和泉 白藤俊彦 田中茂
  • 学会等名: 第129回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] Toll様受容体４活性化ミクログリアのサブポピュレーションはGM-CSF自己分泌を介して長期生存し神経保護効果を示す (2016)
  • 著者名/発表者名: 神垣真由美 秀和泉 白榊紘子 柳瀬雄輝 田中茂 白藤俊彦 秀道広 赤木宏行 酒井規雄
  • 学会等名: 第129回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] 小脳顆粒神経細胞におけるGPR3を介した神経突起伸長メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 嶋田直人 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
  • 学会等名: 第129回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] PKCgamma knockout Parkinson syndrome model: The role of PKCgamma for Parkinsonian symptoms (2016)
  • 著者名/発表者名: 白藤俊彦 上山健彦 吉野健一 足立直子 秀和泉 田中茂 齋藤尚亮 酒井規雄
  • 学会等名: 第57回 日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] GPR3による神経突起伸張にはGβγを介したシグナル伝達経路が関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中 茂 嶋田 直人 宮城 達博 秀 和泉 白藤 俊彦 酒井 規雄
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-11
• [学会発表] 黒質線条体系におけるPKCγ基質の解析：ドパミン遊離と神経細胞生存におけるPKCγのリン酸化の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白藤 俊彦 上山 健彦 吉野 健一 足立 直子 秀 和泉 田中 茂 齋藤 尚亮酒 井 規雄
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] ミクログリアのToll-like receptor 4およびプリン受容体を介したVEGFおよびアクチビンAの相乗的発現誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白榊 紘子 秀 和泉 神垣 真由美 星野 駿 柳瀬 雄輝 白藤 俊彦 田中 茂 秀 道広酒井 規雄
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 小脳顆粒神経細胞におけるGPR3の細胞内動態に伴う細胞局所でのPKA活性化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮城 達博 田中 茂 秀 和泉 白藤 俊彦 酒井 規雄
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] α３α5型ニコチン受容体機能のcAMPを介した調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇野珠世 田中茂 宮城達博 秀和泉 白藤俊彦 入舩正浩 酒井規雄
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] Analyses of signaling pathways involved in the GPR3-mediated neurite outgrowth (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Miyagi, T., Hide, I., Shirafuji, T., Sakai, N
  • 学会等名: 米国神経科学学会2015
  • 発表場所: 米国シカゴ
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] ドパミン遊離ににおけるPKCγによるリン酸化の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白藤俊彦 秀和泉 田中茂 酒井規雄
  • 学会等名: 第19回活性アミンに関するワークショップ
  • 発表場所: いわき
  • 年月日: 2015-08-20
• [学会発表] リン酸化プロテオームを用いた黒質線条体におけるPKCγの基質の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金岡杏純 白藤俊彦 上山健彦 宇和田淳介 吉野健一 高橋英之 足立直子 秀和泉 田中茂 齋藤尚亮 酒井規雄
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] Tリンパ球に発現するGPR3は実験的自己免疫性脳脊髄炎の病態発現を修飾する (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 亀岡翼 宮城達彦 柳瀬雄輝 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] シグマ1受容体、及びシグマ1受容体リガンドによるセロトニントランスポーター機能調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄 浅野昌也 宮城達彦 田中茂 白藤俊彦 秀和泉
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] シグマ1受容体及びシグマ1受容体リガンドがセロトニントランスポーターの機能に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄 浅野昌也 横田智香 臼杵直人 白藤俊彦 秀和泉 田中茂
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-06-26
• [学会発表] 恒常的Gs活性化型受容体GPR3を介した神経突起伸長メカニズムの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 宮城達博 白藤俊彦 秀和泉 酒井規雄
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-06-26