TTRの断片化を活用したFAP病態解明へのブレイクスルーと新規疾患モデル構築

• 研究課題/領域番号: 15K09318
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 植田 光晴 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (60452885)
• 研究分担者: 水口 峰之 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (30332662) ; 山中 邦俊 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (90212290)
• 連携研究者: 三隅 洋平 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (80625781) ; 山下 太郎 熊本大学, 医学部附属病院, 特任教授 (90381003) ; 小椋 光 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00158825) ; 安東 由喜雄 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (20253742)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 家族性アミロイドポリニューロパチー / トランスサイレチン / アミロイドーシス / 抗体治療 / ドラッグリポジショニング / 病態モデル / アミロイド

研究成果の概要

TTR C末端側を使用し、培養細胞上でハイスループットにTTRアミロイドの沈着量を評価可能なCell-based assay 法を確立した。培養細胞上で形成したTTR C末端側由来のアミロイドは細胞死、アポトーシスを誘導した。Off-patent医薬品約1200種類を用いてアミロイド抑制作用のある化合物のスクリーニングを行った。複数の化合物でTTRアミロイド形成の抑制効果が確認できた。今後は、これらの化合物がどの様にアミロイド形成を抑制するのか詳細に検討する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Indiana University(米国)
• [雑誌論文] Diagnostic utility of cardiac troponin T level in patients with cardiac amyloidosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashio S, Yamamuro M, Izumiya Y, Hirakawa K, Marume K, Yamamoto M, Ueda M, Yamashita T, Ishibashi-Ueda H, Yasuda S, Ogawa H, Ando Y, Anzai T, Tsujita K
  • 雑誌名: ESC Heart Fail 巻: 5 号: 1 ページ: 27-35
  • DOI: 10.1002/ehf2.12203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic and clinical characteristics of hereditary transthyretin amyloidosis in endemic and non-endemic areas: experience from a single-referral center in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Ueda M, Misumi Y, Masuda T, Nomura T, Tasaki M, Takamatsu K, Sasada K, Obayashi K, Matsui H, Ando Y.
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 265 号: 1 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1007/s00415-017-8640-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nationwide Survey of 741 Patients with Systemic Amyloid Light-chain Amyloidosis in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki C, Hata H, Iida S, Ueda M, Katoh N, Sekijima Y, Ikeda S, Yazaki M, Fukushima W, Ando Y
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 2 ページ: 181-187
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9206-17
  • NAID: 130006309174
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of CYLD promotes cell invasion via ALK5 stabilization in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S, Jono H, Maeshiro M, Nakamura T, Guo J, Li JD, Ueda M, Yoshida R, Shinohara M, Nakayama H, Matsui H, Ando Y.
  • 雑誌名: Journal of Pathology 巻: 244 号: 3 ページ: 367-379
  • DOI: 10.1002/path.5019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unwanted road to anemia in transthyretin familial amyloid polyneuropathy may continue irrespective of tafamidis treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Masuda T, Ueda M, Yamashita T, Misumi Y, Shinriki S, Ando Y.
  • 雑誌名: Annals of Clinical Biochemistry 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 571-575
  • DOI: 10.1177/0004563218754587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patisiran, a RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan W, Yang C, Ueda M, et al.
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological and biochemical findings of thyroid amyloid in hereditary transthyretin amyloidosis with and without liver transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Huang G, Ueda M, Tasaki M, Yamashita T, Misumi Y, Masuda T, Suenaga G, Inoue Y, Kinoshita Y, Matsumoto S, Mizukami M, Tsuda Y, Nomura T, Obayashi K, Ando Y
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/13506129.2016.1276440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and Assessment of Cardiac Amyloidosis by Myocardial Strain Analysis of Cardiac Magnetic Resonance Imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Utsunomiya D, Nakaura T, Yuki H, Kidoh M, Morita K, Takashio S, Yamamuro M, Izumiya Y, Hirakawa K, Ishida T, Tsujita K, Ueda M, Yamashita T, Ando Y, Hata H, Yamashita Y
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 7 ページ: 1014-1021
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1259
  • NAID: 130006887042
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel screening for transthyretin amyloidosis by using fat ultrasonography. (2017)
  • 著者名/発表者名: Misumi Y, Ueda M, Yamashita T, Masuda T, Kinoshita Y, Tasaki M, Nagase T, Ando Y
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 604-608
  • DOI: 10.1002/ana.24914
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early skin denervation in hereditary and iatrogenic transthyretin amyloid neuropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Ueda M, Suenaga G, Misumi Y, Tasaki M, Izaki A, Yanagisawa Y, Inoue Y, Motokawa H, Matsumoto S, Mizukami M, Arimura A, Deguchi T, Nishio Y, Yamashita T, Inomata Y, Obayashi K, Ando Y
  • 雑誌名: Neurology 巻: 88 号: 23 ページ: 2192-2197
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000004016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiovascular magnetic resonance myocardial T1 mapping to detect and quantify cardiac involvement in familial amyloid polyneuropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Utsunomiya D, Morita K, Nakaura T, Yuki H, Kidoh M, Hirata K, Taguchi N, Tsuda N, Shiraishi S, Namimoto T, Hirakawa K, Takashio S, Izumiya Y, Yamamuro M, Hokimoto S, Tsujita K, Ueda M, Yamashita T, Ando Y, Yamashita Y
  • 雑誌名: Eur Radiol 巻: 27(11) 号: 11 ページ: 4631-4638
  • DOI: 10.1007/s00330-017-4845-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory state exists in familial amyloid polyneuropathy that may be triggered by mutated transthyretin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suenaga G, Ikeda T, Masuda T, Motokawa H, Yamashita T, Takamatsu K, Misumi Y, Ueda M, Matsui H, Senju S, Ando Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 1579-2017
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01775-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sushi repeat-containing protein 1: a novel disease-associated molecule in cerebral amyloid angiopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Ueda M, Tasaki M, Takeshima A, Nagatoshi A, Masuda T, Misumi Y, Kosaka T, Nomura T, Mizukami M, Matsumoto S, Yamashita T, Takahashi H, Kakita A, Ando Y.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 134 号: 4 ページ: 605-617
  • DOI: 10.1007/s00401-017-1720-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum amyloid P component: A novel potential player in vessel degeneration in CADASIL. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagatoshi A, Ueda M, Ueda A, Tasaki M, Inoue Y, Ma Y, Masuda T, Mizukami M, Matsumoto S, Kosaka T, Kawano T, Ito T, Ando Y.
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 379 ページ: 69-76
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multicenter cross sectional study for bone-articular lesions associated with dialysis related amyloidosis in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishi S, Hoshino J, Yamamoto S, Goto S, Fuji H, Ubara Y, Motomiya Y, Morita H, Takaichi K, Yamagata K, Shigematsu T, Ueda M, Ando Y
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 640-645
  • DOI: 10.1111/nep.13077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel transthyretin variant V28S (p.V48S) with a double-nucleotide substitution in the same codon. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Misumi Y, Ueda M, Yamashita T, Masuda T, Tasaki M, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 24 号: 4 ページ: 231-232
  • DOI: 10.1080/13506129.2017.1381082
  • 査読あり
• [雑誌論文] First nationwide survey on systemic wild-type ATTR amyloidosis in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y、Yazaki M、Ueda M、Koike H、Yamada M、Ando Y
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 25 号: 1 ページ: 8-10
  • DOI: 10.1080/13506129.2017.1409706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of tafamidis treatment on transthyretin (TTR) stabilization, efficacy, and safety in Japanese patients with familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) with Val30Met and non-Varl30Met: A phase III, open-label study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando Y, Sekijima Y, Obayashi K, Yamashita T, Ueda M, Misumi Y, Morita H, Machii K, Ohta M, Takata A, Ikeda S.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 362 ページ: 266-271
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.01.046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of macrophages in the pathogenesis of familial amyloid polyneuropathy and efficacy of human iPS cell-derived macrophages in its treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suenaga G, Ikeda T, Komohara Y, Takamatsu K, Kakuma T, Tasaki M, Misumi Y, Ueda M, Ito T, Senju S, Ando Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: e0163944-e0163944
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0163944
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel antibody for the treatment of transthyretin amyloidosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Su Y, Torikai M, Jono H, Ishikawa D, Soejima K, Higuchi H, Guo J, Ueda M, Suenaga G, Motokawa H, Ikeda T, Senju S, Nakashima T, Ando Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 25 号: 48 ページ: 25096-25105
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.738138
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diagnostic significance of cortical superficial siderosis for Alzheimer’s disease in patients with cognitive impairment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Nakajima M, Uetani H, Hirai T, Ueda M, Kitajima M, Utsunomiya D, Watanabe M, Hashimoto M, Ikeda M, Yamashita Y, Ando Y.
  • 雑誌名: AJNR Am J Neuroradiol 巻: 37 号: 2 ページ: 223-227
  • DOI: 10.3174/ajnr.a4496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knee osteoarthritis associated with different kinds of amyloid deposits and the impact of aging on type of amyloid. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa A, Ueda M, Sueyoshi T, Nakamura E, Tasaki M, Suenaga G, Motokawa H, Toyoshima R, Kinoshita Y, Misumi Y, Yamashita T, Sakaguchi M, Westermark P, Mizuta H, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 23 号: 1 ページ: 26-32
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.1115758
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Labial salivary gland biopsy for diagnosing immunoglobulin light chain amyloidosis: a retrospective analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kusumoto S, Yamashita T, Masuda A, Kinoshita S, Yoshida T, Takami-Mori F, Takino H, Ito A, Ri M, Ishida T, Komatsu H, Ueda M, Ando Y, Inagaki H, Iida S.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 95 (2) 号: 2 ページ: 279-285
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2549-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term outcome of patients with hereditary transthyretin V30M amyloidosis with polyneuropathy after liver transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura K, Yamashita T, Masuda T, Misumi Y, Ueda A, Ueda M, Obayashi K, Jono H, Yamashita S, Inomata Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 23 号: 1 ページ: 39-45
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.1123149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic findings of the small-bowel lesions in familial amyloid polyneuropathy: a case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Asakura, K, Yanai S, Nakamura S, Kawasaki, K, Eizuka M, Ishida K, Sugai T, Ueda M, Yamashita T, Ando Y, Matsumoto T.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sources of variation of transthyretin in healthy subjects in East and Southeast Asia: Clinical and experimental evidence for the effect of alcohol on transthyretin metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jono H, Su Y, Obayashi K, Tanaka Y, Ishiguro A, Nishimura H, Shinriki S, Ueda M, Ikeda K, Yamagata K, Ichihara K, Ando Y; Scientific Committee for the Asia-Pacific Federation of Clinical Biochemistry.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 458 ページ: 240-5
  • DOI: 10.1016/j.cca.2016.04.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recipient Aging Accelerates Acquired Transthyretin Amyloidosis After Domino Liver Transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Misumi Y., Narita Y., Oshima T., Ueda M., Yamashita T., Tasaki M., Obayashi K., Isono K., Inomata Y., Ando Y.
  • 雑誌名: Liver Transpl 巻: 22(5) 号: 5 ページ: 656-664
  • DOI: 10.1002/lt.24371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of insulin amyloid fibril formation by cyclodextrins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa K, Misumi Y, Ueda M, Hayashi Y, Tasaki M, Obayashi K, Yamashita T, Jono H, Arima H, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 22 号: 3 ページ: 181-186
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.1064818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of γ-Mangostin as an Amyloidogenesis Inhibitor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Ueda M, Ando Y, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 13570-13570
  • DOI: 10.1038/srep13570
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two brothers homozygous for the TTR V30M both presenting with a phenotype dominated by central nervous complications. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y, Takada K, Tsugu Y, Ueda M, Yamashita T, Ando Y, Kobayashi S, Koike H, Watanabe T, Matsumoto T, Toyoda T, Yamada G, Matsukawa N.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 22 号: 4 ページ: 261-262
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.1104661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid detection of wild-type and mutated transthyretins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tasaki M, Ueda M, Obayashi K, Motokawa H, Kinoshita Y, Suenaga G, Yanagisawa A, Toyoshima R, Misumi Y, Masuda T, Yamashita T, Ando Y.
  • 雑誌名: Ann Clin Biochem
  • 査読あり
• [学会発表] Early diagnosis and therapies for hereditary transthyretin amyloidosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda M
  • 学会等名: XVI International Symposium on Amyloidosis.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Redefining the patient and treatment paradigm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Masuda T, Misumi Y, Yamashita T, Ando Y.
  • 学会等名: XVI International Symposium on Amyloidosis.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Early skin denervation in transthyretin amyloid neuropathy. Driving change: Novel research into early screening and diagnosis of hereditary transthyretin amyloidosis polyneuropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Masuda T, Ando Y.
  • 学会等名: PNS 2017 annual meeting.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Amyloid formation and toxicity of fragmented transthyretin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Misumi Y, Masuda T, Tsuda Y, Inoue Y, Tasaki M, Yamashita T, Ando Y.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology.
  • 国際学会
• [学会発表] Novel findings of amyloidosis: Analyses by mass spectrometry. Clinical Mass Spectrometry Meeting Anatomical and Chemical Pathology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Tasaki M, Inoue Y, Ando Y.
  • 学会等名: The 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel diagnostic and treatment strategies in amyloidosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Masuda T, Misumi Y, Tasaki M, Inoue Y, Yamashita T, Ando Y.
  • 学会等名: Medical and Nursing Symposium between Shandong University and Kumamoto University.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アミロイドアンギオパチーの病態と治療の展望． (2016)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、井上泰輝、山下太郎、安東由喜雄
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-07-17
  • 招待講演
• [学会発表] Role of C-terminal portion of transthyretin on amyloid formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Mizuguchi M, Misumi Y, Tasaki M, Suenaga G, Matsumoto S, Mizukami M, Masuda T, Yamashita T, Kluve-Beckerman B, Liepnieks JJ, Benson MD, Ando Y.
  • 学会等名: The XVth International Symposium on Amyloidosis.
  • 発表場所: Uppsala, Sweden
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] Amyloid formation of C-terminal portion of transthyretin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Mizuguchi M, Misumi Y, Masuda T, Tasaki M, Suenaga G, Inoue Y, Tsuda Y, Nomura T, Kinoshita Y, Matsumoto S, Mizukami M, Yamashita T, Ando Y.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] TTRアミロイドーシスの治療法開発． (2016)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、安東由喜雄
  • 学会等名: 第４回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 家族性アミロイドポリニューロパチーの病態解析と新たな治療戦略への展開． (2015)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、安東由喜雄
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会, 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] トランスサイレチンアミロイドーシスの病態解析と新たな治療戦略． (2015)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、安東由喜雄
  • 学会等名: 第3回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-08-21
  • 招待講演
• [学会発表] 家族性アミロイドポリニューロパチーの病態解析と治療における展望． (2015)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、安東由喜雄
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-20
  • 招待講演
• [備考] 熊本大学 神経内科のホームぺジ
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/neurology/