パーキンソン病の神経障害性α-シヌクレインオリゴマーの同定と分子標的治療への応用

• 研究課題/領域番号: 15K09322
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 徳田 隆彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80242692)
• 研究分担者: 建部 陽嗣 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00637027) ; 渡邊 義久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50363990) ; 笠井 高士 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70516062)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: α-シヌクレイン / オリゴマー / パーキンソン病 / 脂質 / エクソソーム / リポ蛋白 / 分子篩クロマトグラフィー / シヌクレインオリゴマー

研究成果の概要

パーキンソン病(PD)の発症・進展の分基盤として、細胞外に分泌されたα-シヌクレイン(A-syn)のオリゴマーが重要である。ゲルろ過クロマトグラフィーによる分析では、ヒト血漿中のA-syn分子は主として60kDa(monomer)と約2000kDaに相当する画分に検出された。さらに、脂質分子を血漿から吸着するカラムを用いた解析では、脂質分子とassociateしているA-synは主としてHDL領域に存在し、ApoA1、ApoE、ApoJと共存しており、一部はオリゴマー化していた。ヒト血漿中のA-Syn分子がHDLとassociateしており、一部はオリゴマー化していることが明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] Hamad Bin Khalifa University(Qatar)
• [国際共同研究] University of Texas Medical School(米国)
• [国際共同研究] Lancaster University(英国)
• [国際共同研究] Hamad Bin Khalifa University(Qatar)
• [国際共同研究] University of Texas Medical School(米国)
• [国際共同研究] Lancaster University(英国)
• [国際共同研究] Neurological Disorders Center/Qatar Biomedical Research Institute/Hamad Bin Khalifa University(Qatar)
• [国際共同研究] Mitchell Center/University of Texas Medical School(米国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Increased levels of plasma total tau in adult Down syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasai T, Tatebe H, Kondo M, Ishii R, Ohmichi T, Yeung WTE, Morimoto M, Chiyonobu T, Terada N, Allsop D, Nakagawa M, Mizuno T, Tokuda T.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 12 号: 11 ページ: e0188802-e0188802
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0188802
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased levels of CSF total but not oligomeric or phosphorylated forms of alpha-synuclein in patients diagnosed with probable Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Majbour NK, Chiasserini D, Vaikath NN, Eusebi P, Tokuda T, van de Berg W, Parnetti L, Calabresi P, El-Agnaf OM
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 40263-40263
  • DOI: 10.1038/srep40263
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a Biochemical Diagnosis of Parkinson Disease by Detection of α-Synuclein Misfolded Aggregates in Cerebrospinal Fluid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shahnawaz M, Tokuda T, Waragai M, Mendez N, Ishii R, Trenkwalder, Mollenhauer B, Soto C C,
  • 雑誌名: JAMA Neurol 巻: 74 号: 2 ページ: 163-172
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.4547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early-onset parkinsonism in a pedigree with phosphoglycerate kinase deficiency and a heterozygous carrier: Do PGK-1 mutations contribute to vulnerability to parkinsonism? (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaue S, Kasai T, Osone S, Azuma Y, Imamura T, Mizuta I, Tokuda T, Kanno H, El-Agnaf OM, Morimoto M, Hosoi H, Mizuno T.
  • 雑誌名: npj Parkinson Disease 巻: 3 号: 1 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1038/s41531-017-0014-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Abeta levels in the jugular vein and high molecular weight Abeta oligomer levels in CSF can be used as biomarkers to indicate the anti-amyloid effect of IVIg for Alzheimer's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai T, Kondo M, Ishii R, Tanaka A, Ataka S, Shimada H, Tomiyama T, Mori H, Taylor M, Allsop D, Nakagawa M, Mizuno T, Tokuda T.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 11 号: 4 ページ: e0174630-e0174630
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174630
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantification of plasma phosphorylated tau to use as a biomarker for brain Alzheimer pathology: pilot case-control studies including patients with Alzheimer’s disease and down syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatebe Harutsugu、Kasai Takashi、Ohmichi Takuma、Kishi Yusuke、Kakeya Tomoshi、Waragai Masaaki、Kondo Masaki、Allsop David、Tokuda Takahiko
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 12 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s13024-017-0206-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Subgroup differences in “brain-type” transferrin and alpha-synuclein in Parkinson's disease and multiple system atrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: A Yoshihara, M Fukatsu, K Hoshi, Y Hashimoto, et. al
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 159 号: 2 ページ: 87-91
  • DOI: 10.1093/jb/mvw015
  • 説明: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monoclonal antibody with conformational specificity for a toxic conformer of amyloid β42 and its application toward the Alzheimer's disease diagnosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Murakami, Maki Tokuda, Takashi Suzuki, Yumi Irie, Mizuho Hanaki, Naotaka Izuo, Yoko Monobe, Ken-ichi Akagi, Ryotaro Ishii, Harutsugu Tatebe, Takahiko Tokuda, Masahiro Maeda, Toshiaki Kume, Takahiko Shimizu, Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 29038-29038
  • DOI: 10.1038/srep29038
  • NAID: 120005774689
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Longitudinal changes in CSF alpha-synuclein species reflect Parkinson’s disease progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Majbour NK, Vaikath NN, Eusebi P, Chiasserini D, Ardah M, Varghese S, Haque ME, Tokuda T, Auinger P, Calabresi P, Parnetti L, El-Agnaf OMA
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 31 号: 10 ページ: 1535-1542
  • DOI: 10.1002/mds.26754
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serum albumin to globulin ratio is related to cognitive decline via reflection of homeostasis: a nested case-control study (2016)
  • 著者名/発表者名: Koyama T, Kuriyama N, Ozaki E, Matsui D, Watanabe I, Miyatani F, Kondo M, Tamura A, Kasai T, Ohshima Y, Yoshida T, Tokuda T, Mizuta I, Mizuno S, Yamada K, Takeda K, Matsumoto S, Nakagawa M, Mizuno T, Watanabe Y
  • 雑誌名: BMC Neurol 巻: 16 ページ: 253-253
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oligomeric and phosphorylated alpha-synuclein as potential CSF biomarkers for Parkinson's disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Majbour NK, Vaikath NN, van Dijk KD, Ardah MT, Varghese S, Vesterager LB, Montezinho LP, Poole S, Safieh-Garabedian B, Tokuda T, Teunissen CE, Berendse HW, van de Berg WD, El-Agnaf OM
  • 雑誌名: Mol Neurodegener 巻: 11 号: 1 ページ: 7-7
  • DOI: 10.1186/s13024-016-0072-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum Levels of Coenzyme Q10 in Patients with Multiple System Atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasai T, Tokuda T, Ohmichi T, Ishii R, Tatebe H, Nakagawa M, Mizuno T
  • 雑誌名: Plos One 巻: 11 号: 1 ページ: e0147574-e0147574
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0147574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diagnostic Accuracy of 123I-Meta-Iodobenzylguanidine Myocardial Scintigraphy in Dementia with Lewy Bodies: A Multicenter Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshita M, Arai H, Arai H, Arai T, Asada T, Fujishiro H, Hanyu H, Iizuka O, Iseki E, Kashihara K, Kosaka K, Maruno H, Mizukami K, Mizuno Y, Mori E, Nakajima K, Nakamura H, Nakano S, Nakashima K, Nishio Y, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decrease in plasma levels of α-synuclein is evident in patients with parkinson’s disease after elimination of heterophilic antibody interference (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii R, Tokuda T, Tatebe H, Ohmichi T, Kasai T, Nakagawa M, Mizuno T, El-Agnaf OMA
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 4 ページ: e0123162-e0123162
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123162
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ventricular Temperatures in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus (iNPH) Measured with DWI-based MR Thermometry (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama N, Yamada K, Sakai K, Tokuda T, Akazawa K, Tomii Y, Tamura A, Kondo M, Watanabe I, Ozaki E, Matsui D, Nakagawa M, Mizuno T, Watanabe Y
  • 雑誌名: Magnetic Resonance in Medical Sciences 巻: 14 号: 4 ページ: 305-312
  • DOI: 10.2463/mrms.2014-0076
  • NAID: 130005109004
  • ISSN: 1347-3182, 1880-2206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The domestic cat as a natural animal model of Alzheimer’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Chambers JK, Tokuda T, Uchida K, Ishii R, Tatebe H, Takahashi E, Tomiyama T, Une Y, Nakayama H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 3 号: 1 ページ: 78-78
  • DOI: 10.1186/s40478-015-0258-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knockdown of the drosophila FIG4 induces deficient locomotive behavior, shortening of motor neuron, axonal targeting aberration, reduction of life span and defects in eye development (2015)
  • 著者名/発表者名: Kyotani A, Azuma Y, Yamamoto I, Yoshida H, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Tokuda T, Yamaguchi M
  • 雑誌名: Exp Neurol 巻: 277 ページ: 86-95
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2015.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Serum levels of coenzyme Q10 in patients with multiple system atrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai T, Tokuda T, Ohmichi T, Ishii R, Tatebe H, Nakagawa M, Mizuno T
  • 学会等名: The 13th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases (AD/PD2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Progression of milestones by clinical types in progressive supranuclear palsy: a longitudinal observational study of a cohort of patients with PSP/CBD (the JALPAC project) (2017)
  • 著者名/発表者名: Aiba I, Ikeuchi T, Takigawa H, Shimohata T, Tokuda T, Morita M, Onodera O, Murayama S, Hasegawa K, Nakashima K
  • 学会等名: The 21st International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders (MDS)
  • 国際学会
• [学会発表] α-シヌクレインオリゴマーからα-シヌクレイノパチーを考える (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 日本神経化学会大会(第60回)
  • 招待講演
• [学会発表] Early-onset parkinsonism in a pedigree with phosphoglycerate kinase deficiency and a heterozygous carrier: Do PGK-1 mutations contribute to vulnerability to parkinsonism? (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai T, Sakaue S, Mizuta I, Suematsu M, Osone S, Azuma Y, Imamura T, Tokuda T, Kanno H, El-Agnaf O, Morimoto M, Nakagawa M, Hosoi H, Mizuno T
  • 学会等名: The 23rd World Congress of Neurology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 診断 AD BLD FTDの学際的アプローチ (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 日本早期認知症学会学術大会 (第18回)
  • 招待講演
• [学会発表] バイオマーカーからみたレビー小体病の多様性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 日本認知症学会学術集会(第36回)
  • 招待講演
• [学会発表] 前頭側頭型認知症のバイオマーカー (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 日本認知症学会学術集会(第36回)
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム15：パーキンソン病におけるα-シヌクレインの役割: 遺伝子からその機能まで; 3. バイオマーカーとしてのα-シヌクレイン. (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム9：Progressive Supranuclear Palsy: 基礎と臨床; 3. バイオマーカー; CBSとの鑑別を含めて. (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] A longitudinal observational study of a cohort of patients with PSP/CBD: the JALPAC project (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokuda T, Ikeuchi T, Takigawa H, Aiba I, Shimohata T, Morita M, Onodera O, Murayama S, Nakashima K
  • 学会等名: The 20th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders (MDS)
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2016-06-20
  • 国際学会
• [学会発表] レクチャーマラソン(教育講演)11：神経変性疾患とバイオマーカー; 国際的な現状と今後の展望. (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床症候学の立場から: 血液・脳脊髄液バイオマーカーの研究成果を含めて (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] Biomarker changes of plasma and CSF after the treatment of IVIg in patients with AD (2015)
  • 著者名/発表者名: Kasai T, Kondo M, Ishii R, Mizuno T, Tokuda T
  • 学会等名: The 8th Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD) 2015
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] アルツハイマー型認知症のバイオマーカーの現状と課題 (2015)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 第21回北海道老年期認知症研究会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-10-24
  • 招待講演
• [学会発表] Distribution of amyloid burden is different between idiopathic normal pressure hydrocephalus and Alzheimer’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokuda T, Kondo M, Kuriyama N, Matsushima S, Nakanishi H, Ishikawa M
  • 学会等名: The 7th Meeting of the International Society for Hydrocephalus & Cerebrospinal Fluid Disorders (Hydrocephalus 2015)
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2015-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] パーキンソン病とその関連疾患の生化学的バイオマーカー: up to date. (2015)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] 青年期以降のダウン症候群患者に出現する認知機能障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-17
  • 招待講演
• [図書] 今日の治療指針 2017年版 私はこう治療している (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 実験医学2017年7月増刊号「認知症研究の新時代」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦
  • 出版者: 羊土社
• [図書] アルツハイマー病 認知症疾患 臨床医のための実践ガイド (2017)
  • 著者名/発表者名: 大道卓摩, 徳田隆彦
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 今日の治療指針 2017年版 私はこう治療している (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦; 医学書院編
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 前頭側頭葉変性症の療養の手引き (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳田隆彦; 祖父江元・池田学・中島健二監修
  • 出版者: 神経変性疾患領域における基盤的調査研究班