ALS/FTLDの治療ターゲット同定を目指した分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 15K09323
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 伊東 大介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80286450)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 筋萎縮性側策硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / optineurin / ubiquilin2 / 前頭側頭型認知症 / FUS / RNA結合蛋白 / 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43

研究成果の概要

1) 家族性ALSに関与する2つの異なる分子UBQLN2、OPTNが共に蛋白分解に関わるendosomal vesicleに関与しており、endosomeとautopahgyをつなぐ機能を持ち、late-endosomeとは独立したendosomeの新規の蛋白品質管理機構を形成していることを確認した. 2) GGGGCC異常伸長反復配列からのnon ATG翻訳によるDRP (dipeptidere peat protein)の中で塩基性の強いpoly-PRをHela細胞に導入するとgemini of coiled bodyが有意に減少させ、ALSの病態を反映しているものと考えられた.

研究成果

• [雑誌論文] Dendritic Homeostasis Disruption in a Novel Frontotemporal Dementia Mouse Model Expressing Cytoplasmic Fused in Sarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiihashi Gen、Ito Daisuke、Arai Itaru、Kobayashi Yuki、Hayashi Kanehiro、Otsuka Shintaro、Nakajima Kazunori、Yuzaki Michisuke、Itohara Shigeyoshi、Suzuki Norihiro
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 24 ページ: 102-115
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De novo design of RNA-binding proteins with a prion-like domain related to ALS/FTD proteinopathies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi K, Ito D, Mashima K, Oyama M, Takahashi S, Suzuki N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 16871-16871
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17209-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extremely Low Prevalence of Amyloid Positron Emission Tomography Positivity in Parkinson's Disease without Dementia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mashima K, Ito D, Kameyama M, Osada T, Tabuchi H, Nihei Y, Yoshizaki T, Noguchi E, Tanikawa M, Iizuka T, Date Y, Ogata Y, Nakahara T, Iwabuchi Y, Jinzaki M, Murakami K, Suzuki N
  • 雑誌名: Eur Neurol 巻: 77 号: 5-6 ページ: 231-237
  • DOI: 10.1159/000464322
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The psychological impact of disclosing amyloid status to Japanese elderly: a preliminary study on asymptomatic patients with subjective cognitive decline (2017)
  • 著者名/発表者名: Wake Taisei、Tabuchi Hajime、Funaki Kei、Ito Daisuke、Yamagata Bun、Yoshizaki Takahito、Kameyama Masashi、Nakahara Tadaki、Murakami Koji、Jinzaki Masahiro、Mimura Masaru
  • 雑誌名: International Psychogeriatrics 巻: Epub ahead of print 号: 5 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1017/s1041610217002204
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Disturbance of proteasomal and autophagic protein degradation pathways by amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations in ubiquilin 2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Osaka M, Ito D, Suzuki N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 472(2) 号: 2 ページ: 324-31
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.02.107
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mislocated FUS is sufficient for gain-of-toxic-function amyotrophic lateral sclerosis phenotypes in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiihashi G, Ito D, Yagi T, Nihei Y, Ebine T, Suzuki N
  • 雑誌名: BRAIN 巻: 139 号: 9 ページ: 2380-2394
  • DOI: 10.1093/brain/aww161
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TFG-Related Neurologic Disorders: New Insights Into Relationships Between Endoplasmic Reticulum and Neurodegeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Ito D.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol. 巻: 2016
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of the dipeptide repeat protein in the molecular pathogenesis of c9FTD/ALS (2015)
  • 著者名/発表者名: Mai Yamakawa, Daisuke Ito, Takao Honda, Ken-ichiro Kubo, Mariko Noda, Kazunori Nakajima, and Norihiro Suzuki
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 24 号: 6 ページ: 1630-1645
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu576
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evidence of a link between ubiquilin 2 and optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Osaka M, Ito D, Yagi T, Nihei Y, Suzuki N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24(6) 号: 6 ページ: 1617-29
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu575
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Novel FTD model mice expressed cytoplasmic FUS in a toxic gain of function manner. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiihashi G, Ito D, Hayashi Y, Itohara S, Hayashi K, Nakajima K, Otsuka S, Yuzaki M, Suzuki N.
  • 学会等名: The 13th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases and Related Neurological Disorders,
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2017-03-31
  • 国際学会
• [学会発表] Novel FTD model mice expressed cytoplasmic FUS in a toxic gain of function manner (2017)
  • 著者名/発表者名: 16)Shiihashi G, Ito D, Hayashi Y, Itohara S, Hayashi K, Nakajima K, Otsuka S, Yuzaki M, Suzuki N
  • 学会等名: The 13th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases and Related Neurological Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] A novel ALS/FTD model mouse expressing cytoplasmic mutant fus leads neurodegeneration via dendritic homeostasis disruption (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiihashi G, Ito D, Arai I, Kobayashi Y, Hayashi K, Otsuka S, Nakajima K, Yuzaki M, Itohara S, Suzuki N
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology (WCN 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] De novo design of a cytoplasmic RNA-binding protein with a prion-like domain related to ALS/FTD proteinopathies (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi K, Ito D, and Suzuki N
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology (WCN 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Novel FTD model mice expressed cytoplasmic FUS in a toxic gain of function manner. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiihashi G, ItoD, Yagi T, Nihei Y, Kobayashi Y, Itohara S, Suzuki N.
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] Mislocated FUS is sufficient condition to lead ALS/FTD-phenotype in a dominant gain-of-function manner (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Shiihashi G, Yagi T, Nihei Y, Kobayashi Y, Itohara S, Suzuki N.
  • 学会等名: 11th Brain Research Conference, RNA Metabolism in Neurological Disease.
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Toxic gain of function is sufficient condition in FUS proteinopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiihashi G, Ito D, Yagi T , Nihei Y, Ebine T, Suzuki N.
  • 学会等名: 4th International Conference on Molecular Neurodegeneration (ICMN 2016)
  • 発表場所: San Diego, USA,
  • 年月日: 2016-05-09
  • 国際学会
• [学会発表] Toxic gain of function is sufficient condition in FUS proteinopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiihashi G, Ito D, Yagi T , Nihei Y, Ebine T, Suzuki N.
  • 学会等名: 4th International Conference on Molecular Neurodegeneration (ICMN 2016)
  • 発表場所: Soul, Korea
  • 年月日: 2016-05-09
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of dipeptide repeat protein with Cytotoxic properties on c9FTD/ALS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Yamakawa M, Suzuki N.
  • 学会等名: 10th Brain Research Conference, RNA Metabolism in Neurological Disease.
  • 発表場所: シカゴ (米国)
  • 年月日: 2015-10-10
  • 国際学会
• [学会発表] Evidence that toxic gain of function is sufficient condition in FUS proteinopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiihashi G, Ito D, Yagi T , Nihei Y, Ebine T, Suzuki N.
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会
  • 発表場所: リンクステーション青森 （青森県青森市）
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Cytotoxic properties of dipeptide repeat proteins generated by repeatassociated, nonATG（RAN）translation on c9ALSFT. (2015)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ito.
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ （埼玉県大宮市）
  • 年月日: 2015-09-11
  • 招待講演
• [図書] 認知症 専門医が教える最新事情 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊東大介
  • 総ページ数: 205
  • 出版者: 講談社
  • ISBN: 9784062915137