ケトン体代謝を介したグリア系3細胞の統合的制御による新規脳梗塞治療開発

• 研究課題/領域番号: 15K09324
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 高橋 慎一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (20236285)
• 研究分担者: 安部 貴人 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30365233) ; 中原 仁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60537950)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ケトン体 / βヒドロキシ酪酸 / アストログリア / ミクログリア / 脳虚血モデル / フマル酸ジメチル / アストロサイト / オリゴデンドロサイト / 髄鞘イメージング / 一酸化窒素 / ＴＬＲ４ / 脳虚血

研究成果の概要

ケトン体の1つβヒドロキシ酪酸（BHB）が脳虚血でアストログリア（AG）から放出されることを明らかにした。ケトン体の脳保護作用と多発性硬化症治療薬フマル酸ジメチル（DMF）の関連が注目されている。Nrf2を介した作用が提唱されてきたが、DMFおよびBHBのHCAR2リガンド作用を介する神経保護的ミクログリア（mg）誘導作用が注目されている。培養細胞でDMFはNrf2活性化を惹起し、qRT-PCRによるHO-1遺伝子転写亢進が確認された。脳梗塞モデルマウスに対するDMF経口投与でも有意に梗塞巣体積を縮小、運動機能も改善した。Nrf2-KOマウスでも効果が維持され、HCAR2の関与が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] q-Space Myelin Map imaging for longitudinal analysis of demyelination and remyelination in multiple sclerosis patients treated with fingolimod: A preliminary study (2017)
  • 著者名/発表者名: Mariko Tanikawa, Jin Nakahara, Junichi Hata, Shigeaki Suzuki, Kanehiro Fujiyoshi, Hirokazu Fujiwara, Suketaka Momoshima, Masahiro Jinzaki, Masaya Nakamura, Hideyuki Okano, Shinichi Takahashi, Norihiro Suzuki
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 15 ページ: 352-357
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳血管障害の最近の動向． (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一、鈴木則宏
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 146
• [雑誌論文] くも膜下出血後のNVU機能障害と脳循環代謝調節異常． (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋愼一
  • 雑誌名: 脳血管攣縮 巻: 33 ページ: 3-7
• [雑誌論文] Application of q-Space Diffusion MRI for the Visualization of White Matter (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujiyoshi K, Hikishima K, Nakahara J, Tsuji O, Hata J, Konomi T, Nagai T, Shibata S, Kaneko S, Iwanami A, Momoshima S, Takahashi S, Jinzaki M, Suzuki N, Toyama Y, Nakamura M, Okano H.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 36(9) 号: 9 ページ: 2796-2808
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1770-15.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A possible role of microglia-derived nitric oxide by lipopolysaccharide in activation of astroglial pentose-phosphate pathway via the Keap1/Nrf2 system (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuya Iizumi, Shinichi Takahashi, Kyoko Mashima, Kazushi Minami, Yoshikane Izawa, Takato Abe, Takako Hishiki, Makoto Suematsu, Mayumi Kajimura, Norihiro Suzuki
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 13 号: 1 ページ: 99-99
  • DOI: 10.1186/s12974-016-0564-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] グリア系細胞の統合的制御による脳梗塞治療開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一
  • 雑誌名: 脳循環代謝（日本脳循環代謝学会機関誌） 巻: 27 号: 2 ページ: 255-258
  • DOI: 10.16977/cbfm.27.2_255
  • NAID: 130007040641
  • ISSN: 0915-9401, 2188-7519
• [雑誌論文] アストログリアをターゲットとした脳梗塞治療戦略の構築. (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋愼一
  • 雑誌名: 脳循環代謝 巻: 26 ページ: 67-75
  • NAID: 130005093694
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 神経細胞およびグリア細胞におけるケトン体代謝の重要性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋愼一
  • 雑誌名: Annual Review神経2015 巻: 6 ページ: 196-203
  • オープンアクセス
• [学会発表] 脳血管障害基礎研究の勧め． (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋愼一
  • 学会等名: 第42回日本脳卒中学会総会（STROKE 2017）（平成29年3月26-28日、大阪府立国際会議場、大阪府大阪市）
  • 招待講演
• [学会発表] 脳血管障害の最近の動向． (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋愼一
  • 学会等名: 日本神経学会 生涯教育講演会（平成29年5月14日、東京医科歯科大学鈴木章夫記念講堂、東京都文京区）
  • 招待講演
• [学会発表] MRI髄鞘イメージング「ミエリンマップ」を用いた大脳深部白質病変における髄鞘障害の検討． (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一
  • 学会等名: 第26回日本脳ドック学会総会（2017年6月9-10日、電気ビルみらいホール、福岡県福岡市）
  • 招待講演
• [学会発表] Neurovascular unitと脳循環代謝：Update． (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋愼一
  • 学会等名: 第35回日本神経治療学会 教育講演（平成29年11月15－17日、ソニックシティー大宮、埼玉県さいたま市）
  • 招待講演
• [学会発表] ラット培養アストログリアとミクログリアのNOを介する酸化ストレス相互応答． (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋愼一、飯泉琢矢、伊澤良兼、安部貴人、鈴木則宏
  • 学会等名: 日本神経治療学会 （平成29年11月15－17日、ソニックシティー大宮、埼玉県さいたま市）
• [学会発表] Cytoprotective role of microglia-derived nitric oxide induced by TLR4 stimulation in concert with astroglial pentose-phosphate pathway activation through the Keap1/Nrf2 system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi, Takuya Iizumi, Kyoko Mashima, Kazushi Minami, Yoshikane Izawa, Takato Abe, Takako Hishiki, Makoto Suematsu, Mayumi Kajimura, Norihiro Suzuki
  • 学会等名: BRAIN & BRAIN PET 2017(28th Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function/13th Conference on Quantification of Brain Function with PET) April 1-4, 2017, Berlin, Germany
  • 国際学会
• [学会発表] Activated microglia enhance astroglial neuroprotective pentose-phosphate pathway through the activation of the Keap1/Nrf2 system by nitric oxide. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi, Takuya Iizumi, Kyoko Mashima, Kazushi Minami, Yoshikane Izawa, Takato Abe, Takako Hishiki, Makoto Suematsu, Mayumi Kajimura, Norihiro Suzuki
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology (WCN2017) Sept 16-21, 2017, Kyoto, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] 脳梗塞の病態におけるミクログリアとアストログリア（Roles of microglial-astroglial interaction in the pathophysiology of cerebral ischemia）、 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一
  • 学会等名: 第 41 回日本微小循環学会総会
  • 発表場所: コクヨホール（東京都、港区）
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] Astroglia exert a neuro-protective role in Parkinson’s disease by reducing oxygen stress through dopamine-induced activation of the pentose-phosphate pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Mashima, Shinichi Takahashi, Takuya Iizumi, Takato Abe, Norihiro Suzuki
  • 学会等名: 20th International Congress of Parkinson's disease and Movement Disorders
  • 発表場所: Messe Berlin（Berlin, Germany）
  • 年月日: 2016-06-19
  • 国際学会
• [学会発表] Microglia-derived NO activates astroglial pentose-phosphate pathway through the Keap1/Nrf2 system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuya Iizumi, Shinichi Takahashi, Kyoko Mashima, Yoshikane Izawa, Takato Abe, Norihiro Suzuki
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] ラット培養アストログリアにおけるミクログリア依存性、非依存性の酸化ストレス応答. (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯泉琢矢、高橋愼一、馬島恭子、伊澤良兼、安部貴人、鈴木則宏
  • 学会等名: 第41回日本脳卒中学会総会（STROKE 2016）
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道、札幌市）
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] アストログリアをターゲットとした脳梗塞治療戦略の構築. (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋愼一
  • 学会等名: 第27回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県、富山市）
  • 年月日: 2015-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic balance of neuron, glia and vessel. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi
  • 学会等名: The XXVIIth International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function & XIIth International Conference on Quantification of Brain Function with PET
  • 発表場所: バンクーバー（カナダ）
  • 年月日: 2015-06-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脳小血管病（SVD）スペクトラムにおける白質病変の意義とその対応. (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋愼一
  • 学会等名: 第24回日本脳ドック学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2015-06-06
  • 招待講演
• [図書] 必携 脳卒中ハンドブック第3版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一
  • 総ページ数: 476
  • 出版者: 診断と治療社（東京）
  • ISBN: 9784787822369