新規リピート関連非ATG翻訳関連分子の同定によるALS/FTLD病態解明

• 研究課題/領域番号: 15K09331
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学 (2016-2018); 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター (2015)
• 研究代表者: 上山 盛夫 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教 (20386593)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / リピート関連非ATG翻訳 / 異常伸長リピート / RNAリピート病 / 異常伸長リピートRNA / ショウジョウバエ

研究成果の概要

難治性の神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)と前頭側頭葉変性症(FTLD)のうち、最も頻度が高いC9ORF72遺伝子変異を起因とするC9ALS/FTLDの発症においては、リピート関連非ATG(RAN)翻訳により生成されるタンパク質の毒性の関連が示唆されている。この毒性をRAN翻訳の制御により低減させることは新規治療法となることが考えられる。そこで本研究ではRAN翻訳が起こることを確認したC9ALS/FTLDのショウジョウバエモデルを用いて、遺伝学的解析によりRAN翻訳抑制因子を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

根治療法が未だにない筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭葉変性症に対して、リピート関連非ATG(RAN)翻訳により産生されるタンパク質の毒性を減少させ、発症を抑制することができる因子を発見した。この抑制因子を利用することで新たな治療法開発が進展すると考えられる。同時にこれまで一般的に考えられてた開始コドンATGに依存する翻訳ではない、RAN翻訳のメカニズムの一端を明らかにする研究でもある。

研究成果

• [国際共同研究] Mayo clinic(米国)
• [国際共同研究] Mayo Clinic(米国)
• [国際共同研究] Mayo Clinic(米国)
• [雑誌論文] Hippo, Drosophila MST, is a novel modifier of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Azuma Y, Tokuda T, Kushimura Y, Yamamoto I, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Ueyama M, Nagai Y, Iwasaki Y, Yoshida M, Pan D, Yoshida H, Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 371 号: 2 ページ: 311-321
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2018.08.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NPM-hMLF1 fusion protein suppresses defects of a Drosophila FTLD model expressing the human FUS gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto I, Azuma Y, Kushimura Y, Yoshida H, Mizuta I, Mizuno T, Ueyama M, Nagai Y, Tokuda T, Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 11291-11291
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29716-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C9orf72連鎖性筋萎縮性側索硬化症・前頭側頭型認知症における病態メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫, 永井義隆
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 267 ページ: 817-822
• [雑誌論文] Parkinson’s disease-linked DNAJC13 mutation aggravates α-synuclein-induced neurotoxicity through perturbation of endosomal trafficking. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Hasegawa T, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ueyama M, Fukuda M, Ido-Fujibayashi A, Sekiguchi K, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y and Aoki M.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 27 号: 5 ページ: 823-836
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpressin of ter94, Drosophila VCP, improves motor neuron degeneration induced by knockdown of TBPH, Drosophila TDP-43 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kushimura Yukie、Tokuda Takahiro、Azuma Yumiko、Yamamoto Itaru、Mizuta Ikuko、Mizuno Toshiki、Nakagawa Masanori、Ueyama Morio、Nagai Yoshitaka、Yoshida Hideki、Yamaguchi Masamitsu
  • 雑誌名: American Journal of Neurodegenerative Disease 巻: 7 ページ: 11-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory Role of RNA Chaperone TDP-43 for RNA Misfolding and Repeat-Associated Translation in SCA31 (2017)
  • 著者名/発表者名: Taro Ishiguro, Nozomu Sato, Morio Ueyama, Nobuhiro Fujikake, Chantal Sellier, Akemi Kanegami, Eiichi Tokuda, Bita Zamiri, Terence Gall-Duncan, Mila Mirceta, Yoshiaki Furukawa, 他８名
  • 雑誌名: Neuron 巻: 94 号: 1 ページ: 108-124
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2017.02.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] p62 plays a protective role in the autophagic degradation of polyglutamine protein oligomers in polyglutamine disease model flies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, Fujikake N, Okamoto Y, Popiel HA, Hatanaka Y, Ueyama M, Suzuki M, Gaumer S, Murata M, Wada K, Nagai Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 3 ページ: 1442-53
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.590281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 神経変性疾患への新しい視点 –プリオン仮説- D.タウ蛋白による前頭側頭葉変性症 (FTLD-Tau) 3.その他のFTLD (異常蛋白の視点から) (2015)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、藤掛伸宏、永井義隆
  • 雑誌名: Clinical Neurosci. 巻: 33 ページ: 312-314
• [学会発表] ショウジョウバエモデルによるC9-ALS/FTDの病態解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、石黒太郎、Tania F. Gendron、今野卓哉、小山哲秀、望月秀樹、和田圭司、石川欣也、小野寺理、Leonard Petrucelli、永井義隆
  • 学会等名: 医学系研究科-産業科学研究所懇話会
• [学会発表] C9orf72関連ALS/FTDモデルショウジョウバエにおけるリピート関連非ATG翻訳の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫
  • 学会等名: 第7回大阪大学神経難病フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ショウジョウバエモデルによるC9-ALS/FTDの病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、石黒太郎、T. F. Gendron、今野卓哉、小山哲秀、望月秀樹、和田圭司、石川欣也、小野寺理、L. Petrucelli、永井義隆
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] C9orf72関連ALS/FTDモデルショウジョウバエの樹立とリピート関連非ATG翻訳の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、石黒太郎、今野卓哉、小山哲秀、和田圭司、石川欣也、小野寺理、永井義隆
  • 学会等名: 第16回神経科学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Dissection of the pathogenic roles of expanded repeat RNA and dipeptide repeat proteins in C9-ALS/FTD model fly (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Ueyama, T. Ishiguro, T. F. Gendron, T. Konno, A. Koyama, K. Ishikawa, K. Wada, O. Onodera, L. Petrucelli, Y. Nagai
  • 学会等名: 5th RNA Metabolism in Neurological Disease Conference
• [学会発表] Regulation of repeat associated non-ATG translation in C9orf72-linked amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia model flies (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Ueyama, T. Ishiguro, N. Fujikake, T. Konno, A. Koyama, O. Onodera, K. Ishikawa, K. Wada, Y. Nagai
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] ショウジョウバエを用いた筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症の病態形成メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫
  • 学会等名: 日本遺伝学会第89回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Repeat associated non-ATG translation and its regulation in C9orf72-associated amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia model fly (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Ueyama, T. Ishiguro, T. Konno, A. Koyama, K. Wada, K. Ishikawa, O. Onodera, Y. Nagai
  • 学会等名: 第58回日本神経学会学術大会・第23回世界神経学会議
  • 国際学会
• [学会発表] Repeat associated non-ATG translation in Drosophila C9ALS/FTD model (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Ueyama, T. Ishiguro, T. Konno, A. Koyama, O. Onodera, K. Wada, Y. Nagai
  • 学会等名: 新学術・PACTALSジョイントミーティング
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Toxicity of dipeptide repeat proteins in C9 ALS/FTD model fly (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ueyama, T. Ishiguro, T. F. Gendron, N. Fujikake, T. Konno, A. Koyama, O. Onodera, K. Ishikawa, K. Wada, L. Petrucelli, Y. Nagai
  • 学会等名: 11th Brain Research Conference
  • 発表場所: Paradise Point, San Diego (U.S.A.)
  • 年月日: 2016-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] C9ALS/FTDモデルショウジョウバエにおけるジペプチドリピートタンパク質の毒性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、石黒太郎、T. F. Gendron、藤掛伸宏、今野卓哉、小山哲秀、小野寺理、和田圭司、L. Petrucelli、永井義隆
  • 学会等名: 日本遺伝学会第88回大会
  • 発表場所: 日本大学国際関係学部北口校舎(静岡県三島市)
  • 年月日: 2016-09-07
• [学会発表] Repeat associated non-ATG translation in Drosophila C9ALS/FTD model (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ueyama, T. Ishiguro, N. Fujikake, T. Konno, A. Koyama, O. Onodera, K. Wada, Y. Nagai
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター・神戸ポートピアホテル(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Repeat associated non-ATG translation in Drosophila C9ALS/FTD model (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ueyama, T. Ishiguro, N. Fujikake, T. Konno, A. Koyama, O. Onodera, K. Wada, Y. Nagai
  • 学会等名: 第57回日本神経学会
  • 発表場所: 神戸 神戸コンベンションセンター・神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Establishment of a novel animal model of ALS/FTD expressing GGGGCC repeat RNA in Drosophila (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Ueyama, T. Ishiguro, N. Fujikake, T. Konno, A. Koyama, O. Onodera, K. Ishikawa, K. Wada, Y. Nagai
  • 学会等名: 10th Brain Research Conference
  • 発表場所: Chicago (IL, U.S.A.) The Westin Chicago River North
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] G4C2リピートRNAを発現する新規ALS/FTDモデルショウジョウバエの樹立 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、石黒太郎、藤掛伸宏、今野卓哉、小山哲秀、小野寺理、石川欽也、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 日本遺伝学会第87回大会
  • 発表場所: 仙台 東北大学川内北キャンパス
  • 年月日: 2015-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] Establishment of a novel animal model of ALS and FTD expressing GGGGCC repeat RNA in Drosophila (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Ueyama, T. Ishiguro, N. Fujikake, T. Konno, A. Koyama, O. Onodera, K. Ishikawa, K. Wada, Y. Nagai
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸 神戸国際会議場・神戸国際展示場
  • 年月日: 2015-07-28
• [備考] 大阪大学医学系研究科神経難病認知症探索治療学寄付講座ホームページ http://www2.
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/neurother/index.html
• [備考] 大阪大学医学系研究科神経難病認知症探索治療学寄付講座ホームページ
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/neurother/index.html
• [産業財産権] 脊髄小脳変性症３１型抑制剤 (2018)
  • 発明者名: 中谷和彦、柴田知範、永井義隆、上山盛夫
  • 権利者名: 中谷和彦、柴田知範、永井義隆、上山盛夫
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭型認知症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 永井義隆、上山盛夫
  • 権利者名: 永井義隆、上山盛夫
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-096111
  • 出願年月日: 2017