視神経脊髄炎免疫病態の解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K09332
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 三須 建郎 東北大学, 医学系研究科, 講師 (00396491)
• 連携研究者: 青木 正志 東北大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70302148)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: アクアポリン4 / アストロサイト / 視神経脊髄炎 / 多発性硬化症 / 脱髄性疾患 / アストロサイトパチー / アクアポリン４ / 脱髄 / アクアポリン４抗体

研究成果の概要

我々は視神経脊髄炎（NMO）の研究において、ヒトアクアポリン４（AQP4）高親和性の抗体を新たに作成し、ラット脳脊髄炎モデルにおいて病原性を検証したところ、高親和性抗体においてはラット脊髄に広範なNMO病変を呈し、脱髄や軸索障害を伴う病理学的所見を呈することを明らかにした。またAQP4特異的T細胞を樹立した系において、ヒトAQP4抗体を同時に注入することにより、AQP4発現の豊富なラットの大脳表面や脳室周囲、脊髄や網膜等の血管周囲や視交叉などにAQP4脱落病変とヒトIgGの沈着を認めることを明らかにした。同部位では軸索障害を示唆す所見が明らかであり、意義のあるNMO組織傷害モデルと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Fingolimod-associated PML with mild IRIS in MS (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Shuhei、Misu Tatsuro、Shishido-Hara Yukiko、Nakamichi Kazuo、Saijo Masayuki、Takai Yoshiki、Takei Kentarou、Yamamoto Naoki、Kuroda Hiroshi、Saito Ryuta、Watanabe Mika、Tominaga Teiji、Nakashima Ichiro、Fujihara Kazuo、Aoki Masashi
  • 雑誌名: Neuroimmunology and Neuroinflammation 2017 巻: 5
  • DOI: 10.1212/nxi.0000000000000415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bilateral frontal cortex encephalitis and paraparesis in a patient with anti-MOG antibodies (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimori J, Takai Y, Nakashima I, Sato DK, Takahashi T, Kaneko K, Nishiyama S, Watanabe M, Tanji H, Kobayashi M, Misu T, Aoki M, Fujihara K
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: 印刷中 ページ: 534-536
  • DOI: 10.1136/jnnp-2016-315094
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of the Great East Japan Earthquake in 2011 on MS and NMOSD: a study in Sendai, Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Y, Nakashima I, Takai Y, Misu T, Kuroda H, Nishiyama S, Takahashi T, Sato S, Fujimori J, Higuchi J, Itoyama Y, Aoki M, Fujihara K
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: 88 ページ: 362-364
  • DOI: 10.1136/jnnp-2016-313890
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MOG-antibody-positive, benign, unilateral, cerebral cortical encephalitis with epilepsy (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa R, Nakashima I, Takahashi T, Kaneko K, Akaishi T, Takai Y, Sato DK, Nishiyama S, Misu T, Kuroda H, Aoki M, Fujihara K
  • 雑誌名: Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation 巻: 16
  • DOI: 10.1212/nxi.0000000000000322
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aquaporin 4-specific T cells and NMO-IgG cause primary retinal damage in experimental NMO/SD (2016)
  • 著者名/発表者名: Zeka B, Hastermann M, Kaufmann N, Schanda K, Pende M, Misu T, Rommer P, Fujihara K, Nakashima I, Dahle C, Leutmezer F, Reindl M, Lassmann H, Bradl M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 4 ページ: 82-82
  • DOI: 10.1186/s40478-016-0355-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lesion length of optic neuritis impacts visual prognosi in neuromyelitis optica (2016)
  • 著者名/発表者名: Akaishi T, Ichiro Nakashima, Takeshita T, Mugikura S, Sato DK, Takahashi T, Nishiyama S, Kurosawa K, Misu T, Nakazawa T, Aoki M, Fujihara K
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 293 ページ: 152-157
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2016.02.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia-like tissue injury and glial response contribute to Balo concentric lesion development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Nishiyama S, Ono H, Kuroda H, Nakashima I, Saito R, Kanamori M, Sonoda Y, Kumabe T, Mugikura S, Watanabe M, Aoki M, Fujihara K.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 87 ページ: 2000-2005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High avidity chimeric monoclonal antibodies against the extracellular domains of human aquaporin-4 competing with the neuromyelitis optica autoantibody, NMO-IgG. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki-Komine K, Takai Y, Huang P, Kusano-Arai O, Iwanari H, Misu T, Koda K, Mitomo K, Sakihama T, Toyama Y, Fujihara K, Hamakubo T, Yasui M, Abe Y.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 173 ページ: 103-103
  • DOI: 10.1111/bph.13340
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Highly encephalitogenic aquaporin 4-specific T cells and NMO-IgG jointly orchestrate lesion location and tissue damage in the CNS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zeka B, Hastermann M, Hochmeister S, Kögl N, Kaufmann N, Schanda K, Mader S, Misu T, Rommer P, Fujihara K, Illes Z, Leutmezer F, Sato DK, Nakashima I, Reindl M, Lassmann H, Bradl M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 130 ページ: 783-783
  • DOI: 10.1007/s00401-015-1501-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Severely exacerbated neuromyelitis optica rat model with extensive astrocytopathy by high affinity anti-aquaporin-4 monoclonal antibody. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa K, Misu T, Takai Y, Sato DK, Takahashi T, Abe Y, Iwanari H, Ogawa R, Nakashima I, Fujihara K, Hamakubo T, Yasui M, Aoki M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 4 ページ: 783-783
  • DOI: 10.1186/s40478-015-0259-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 抗MOG抗体関連疾患の病理学的特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三須 建郎
  • 学会等名: 第37回日本画像学会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗MOG抗体関連疾患の病理学的特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎
  • 学会等名: 難治性疾患実用化研究事業「多発性硬化症に対する新規免疫修飾薬の実用」（OCH班会議）
• [学会発表] Scientific program M02C: MS and other inflammatory disease-emerging therapeutics strategy of MS subtypes and NMOSD. New insight into the pathogenesis of anti-MOG and other disseminated demyelinating diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Misu
  • 学会等名: World Congress of Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cerebrospilnal fluid-Actin related protein 2/3 complex subunit 4 as an astrocytic foot process damage marker of aquaporin-4-IgG positive neuromyelitis optica spectrum disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryo Ogawa, Hirohiko Ono, Kazuhiro Kurosawa, Yoshiki Takai, Toshiyuki Takahashi, Hiroshi Kuroda, Kazuo Fujihara, Masashi Aoki
  • 学会等名: World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] The Staging of astrocytopathy in aquaporin 4‐Igg‐positive neuromyelitis optica spectrum disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Nishiyama S, Kuroda H, Ogawa R, Kaneko K, Takahashi T, Nakashima I, Suzuki H, Fujihara K, Aoki M
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology, Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of interferon-β for myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-positive demyelinating disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Sato DK, Ogawa R, Akaishi T, Takai Y, Nishiyama S, Takahashi T, Misu T, Kuroda H, Nakshima I, Fujihara K, Aoki M
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Cerebrospilnal fluid-Actin related protein 2/3 complex subunit 4 as an astrocytic foot process damage marker of aquaporin-4-IgG positive neuromyelitis optica spectrum disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama S, Misu T, Nakashima I, Sato DS, Kaneko K, Ogawa R, Ono H, Kurosawa K, Takai Y, Takahashi T, Kuroda H, Fujihara K, Aoki M
  • 学会等名: 33rd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis
  • 国際学会
• [学会発表] 初期の病理像を呈したFingolimod関連進行性多巣性白質脳症の１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山修平、三須建郎、宍戸-原由紀子、中道一生、武井健太郎、山本尚輝、中島一郎、藤原一男、青木正志
  • 学会等名: 第58回日本神経病理学会
• [学会発表] 視神経脊髄炎の一剖検例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡直美、突田健一、田野大人、鈴木靖士、三須建郎、高井良樹、渡辺源也、栗原紀子、櫻田潤子、鈴木博義
  • 学会等名: 第58回日本神経病理学会
• [学会発表] 抗 MOG 抗体陽性脱髄疾患における IFNβの有効性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金子仁彦，佐藤ダグラス，小川諒，赤石哲也，高井良樹，西山修平，高橋利幸，三須建郎，黒田宙，中島一郎，藤原一男，青木正志
  • 学会等名: 第59回日本小児神経学会総会
• [学会発表] 視神経脊髄炎関連疾患病変におけるアストロサイトパチーによる病期分類 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高井良樹, 三須建郎, 鈴木博義, 高橋利幸, 西山修平, 黒田宙, 中島一郎, 藤原一男, 青木正志
  • 学会等名: 第29回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 抗MOG抗体陽性自己免疫性脳炎の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川 諒, 中島一郎, 高橋利幸, 金子仁彦, 高井良樹, 藤盛寿一, 三須建郎, 黒田 宙,藤原一男, 青木正志
  • 学会等名: 第29回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Hypoxia-like tissue injury and glial response contribute to the development of Balo's concentric demyelination (2016)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Nishiyama S, Ono H, Kuroda H, Nakashima I, Saito R, Kanamori M, Mugikura S, Watanabe M, Aoki M, Fujihara K.
  • 学会等名: Pan-Asian Comittee of Treatment and Research in Multiple Sclerosis
  • 発表場所: バンコク(タイ）
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会
• [学会発表] Balo病における同心円状脱髄病巣形成に対する虚血性組織障害とグリア細胞の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高井良樹、三須建郎、西山修平、黒田宙、中島一郎、渡辺みか、斎藤竜太、金森正之、藤原一男、青木正志．
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
  • 発表場所: 長崎（長崎ブリックホール）
  • 年月日: 2016-09-29
• [学会発表] 抗MOG抗体陽性ADEMの一生検例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高井良樹、三須建郎、金子仁彦、黒田宙、成川孝一、及川崇紀、石川修一、板倉裕子、小川諒、西山修平、高橋利幸、中島一郎、藤原一男、青木正志
  • 学会等名: 日本神経病理学会
  • 発表場所: 弘前（弘前ニューキャッスル）
  • 年月日: 2016-06-01
• [学会発表] Severely exacerbated neuromyelitis optica rat model with extensive astrocytopathy in the acute phase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa K, Misu T, Abe Y, Takai Y, Takahashi T, Sato D, Nakashima I, Fujihara K, Yasui M, Aoki M.
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 発表場所: 神戸（神戸コンベンションセンター）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Chronological change is the main cause of histopathological diversity in neuromyelitis optica with anti-AQP4 antibody. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Nakashima I, Kuroda H, Takahashi T, Nishiyama S, Kaneko K, Akaishi T, Ogawa R, Fujihara K, Aoki M.
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 発表場所: 神戸（神戸コンベンションセンター）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] 抗AQP4モノクローナル抗体を用量段階的に投与したpassive IgG transfer NMO rat modelの病理組織学的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒澤和広、三須 建郎, 阿部 陽一郎, 高井 良樹, 高橋 利幸, 佐藤 ダグラス, 中島 一郎, 藤原 一男, 安井 正人, 青木 正志
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
  • 発表場所: 岐阜（長良川国際会議場）
  • 年月日: 2015-09-15
• [学会発表] MS基礎 NMOモデルマウスにおけるアストロサイト障害に伴う二次性脱髄機序の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高井 良樹, 三須 建郎, 黒沢 和大, 高橋 利幸, 中島 一郎, 黒田 宙, 西山 修平, 藤原 一男, 青木 正志
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
  • 発表場所: 岐阜（長良川国際会議場）
  • 年月日: 2015-09-15
• [学会発表] Passive transferred NMO rat model with high affinity mouse anti-AQP4+ antibody (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒澤和広、三須建郎、阿部陽一郎、高井良樹、高橋利幸、佐藤ダグラス、中島一郎、藤原一男、安井正人、青木正志
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 発表場所: 新潟(朱鷺メッセ）
  • 年月日: 2015-05-20
• [図書] 【免疫性神経疾患-基礎・臨床研究の最新知見-】 免疫性中枢神経疾患 視神経脊髄炎(NMO) 視神経脊髄炎の検査・診断・鑑別診断 視神経脊髄炎の画像所見・髄液所見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床