膵β細胞における食事誘導性O-結合型糖修飾調節異常と、膵β細胞機能不全との関係

• 研究課題/領域番号: 15K09383
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 関根 理 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (00402719)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: O-GlcNAc修飾 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / 糖尿病 / O-結合型糖修飾 / 膵臓

研究成果の概要

細胞内蛋白へのO-GlcNAc修飾における転移酵素O-GlcNAc transferase(OGT)の役割を明らかにするために、タモキシフェン(TM)誘導性の膵島特異的OGT遺伝子ノックアウトマウスを作成した。これらのマウスは一過性に低血糖や高インスリン血症、脂肪量の増加を呈していたが、その後高血糖やインスリン分泌能の低下へと変化しており、膵β細胞におけるアポトーシスが認められた。また、TM誘導性の全身OGTノックアウトマウスはTM投与4週後までに8割のマウスが致死性表現系を示した。これらのことから、O-GlcNAc修飾は膵β細胞機能や生存に対して重要な役割を持つものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Lack of O-GlcNAcylation enhances exercise-dependent glucose utilization potentially through AMP-activated protein kinase activation in skeletal muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Koichiro、Morino Katsutaro、Ida Shogo、Ohashi Natsuko、Lemecha Mengistu、Park Shi-Young、Ishikado Atsushi、Kume Shinji、Choi Cheol Soo、Sekine Osamu、Ugi Satoshi、Maegawa Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 2 ページ: 2098-2104
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.081
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diverse metabolic effects of O-GlcNAcylation in the pancreas but limited effects in insulin-sensitive organs in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ida Shogo、Morino Katsutaro、Sekine Osamu、Ohashi Natsuko、Kume Shinji、Chano Tokuhiro、Iwasaki Kanako、Harada Norio、Inagaki Nobuya、Ugi Satoshi、Maegawa Hiroshi
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 60 号: 9 ページ: 1761-1769
  • DOI: 10.1007/s00125-017-4327-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pivotal Role of O -GlcNAc Modification in Cold-Induced Thermogenesis by Brown Adipose Tissue Through Mitochondrial Biogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Natsuko、Morino Katsutaro、Ida Shogo、Sekine Osamu、Lemecha Mengistu、Kume Shinji、Park Shi-Young、Choi Cheol Soo、Ugi Satoshi、Maegawa Hiroshi
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 号: 9 ページ: 2351-2362
  • DOI: 10.2337/db16-1427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] O-GlcNAcylation plays a physiologically important role in glucose homeostasis in pancreatic β cells rather than in insulin target tissues (2017)
  • 著者名/発表者名: Shogo Ida, Katsutaro Morino, Osamu Sekine, Natsuko Ohashi, Shinji Kume, Tokuhiro Chano, Kanako Iwasaki, Norio Harada, Nobuya Inagaki, Satoshi Ugi, Hiroshi Maegawa
  • 雑誌名: Diabetologia (in press) 巻: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] O-linked β-N-acetylglucosamine modification of proteins is essential for foot process maturation and survival in podocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Kume S, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Takeda N, Chin-Kanasaki M, Araki H, Sekine O, Yokoi H, Mukoyama M, Uzu T, Araki SI, Maegawa H.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 未定 号: 9 ページ: 000-000
  • DOI: 10.1093/ndt/gfw463
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Duality of n-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Mcp-1 Expression in Vascular Smooth Muscle: A Potential Role of 4-Hydroxy Hexenal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagayama K, Morino K, Sekine O, Nakagawa F, Ishikado A, Iwasaki H, Okada T, Tawa M, Sato D, Imamura T, Nishio Y, Ugi S, Kashiwagi A, Okamura T, Maegawa H
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 7(9) 号: 9 ページ: 8112-8126
  • DOI: 10.3390/nu7095381
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sonoda N, Morimoto A, Ugi S, Morino K, Sekine O, Nemoto K, Godai K, Maegawa H, Miyamatsu N. Predictors for Mild and Severe Hypoglycemia in Insulin-Treated Japanese Diabetic Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sonoda N, Morimoto A, Ugi S, Morino K, Sekine O, Nemoto K, Godai K, Maegawa H, Miyamatsu N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(6) 号: 6 ページ: e0130584-e0130584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130584
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Comprehensive Analysis to Reveal Physiological Role of O-GlcNAcylation in Glucose Metabolism by Using Tissue-Specific Ogt Knockout Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: SHOGO IDA, KATSUTARO MORINO, OSAMU SEKINE, NATSUKO OHASHI, SHINJI KUME, KANAKO IWASAKI, NORIO HARADA, NOBUYA INAGAKI, SATOSHI UGI, HIROSHI MAEGAWA
  • 学会等名: American Diabetes Association 77th
  • 国際学会
• [学会発表] Lack of O-GlcNAcylation Enhances Exercise-Dependent Glucose Utilization through Amp Kinase Activation in Skeletal Muscle (2017)
  • 著者名/発表者名: KOICHIRO MURATA, KATSUTARO MORINO, SHOGO IDA, NATSUKO OHASHI, HIROTAKA IWASAKI, MENGISTU LEMECHA SHUKARE, OSAMU SEKINE, SHINJI KUME, SHI YOUNG PARK, CHEOL SOO CHOI, SATOSHI UGI, HIROSHI MAEGAWA
  • 学会等名: American Diabetes Association 77th
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic Switch by O-GlcNAcylation Is Essential for Cold-Induced Thermogenesis in Brown Adipose Tissue (2017)
  • 著者名/発表者名: NATSUKO OHASHI, KATSUTARO MORINO, SHOGO IDA, OSAMU SEKINE, MENGISTU LEMECHA, SHINJI KUME, SHE YOUNG PARK, CHEOL SOO CHOI, SATOSHI UGI, HIROSHI MAEGAWA
  • 学会等名: American Diabetes Association 77th
  • 国際学会
• [学会発表] 膵β細胞のO-GlcNAc修飾はインスリン分泌とβ細胞の恒常性維持に重要である (2017)
  • 著者名/発表者名: 井田 昌吾、森野勝太郎、大橋夏子、久米真司、関根 理、岩崎可南子、原田範雄、稲垣暢也、卯木 智、前川 聡
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術集会 第60回
• [学会発表] 骨格筋におけるO-GlcNAc修飾の低下はAMPK活性化を介して糖利用の亢進をもたらす (2017)
  • 著者名/発表者名: 村田 幸一郎、森野勝太郎、井田昌吾、大橋夏子、岩﨑広高、Mengistu Lemecha Shukare、関根 理、久米真司、卯木 智、前川 聡
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術集会 第60回
• [学会発表] 褐色脂肪組織のO-GlcNAc修飾は寒冷環境における熱産生に重要である (2017)
  • 著者名/発表者名: 大橋夏子、森野勝太郎、井田昌吾、関根 理、Mengistu Lemecha, 久米真司、Shi-Young Park、Cheol Soo Choi、卯木 智、前川 聡
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術集会 第60回
• [学会発表] 膵島特異的Ogt欠損マウスは二相性の血糖・インスリン分泌変化をきたす (2016)
  • 著者名/発表者名: 井田昌吾、関根理、他
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] 糖代謝関連臓器におけるO-GlcNAc修飾の網羅的機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井田昌吾、関根理、他
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会 若手研究奨励賞
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [図書] 医薬ジャーナル 糖尿病の最新治療と総合戦略 SGLT2阻害薬 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関根 理、前川 聡
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 月刊糖尿病 今、明かされたSGLT2阻害薬の多面的作用と適正使用 SGLT2阻害薬に期待される臨床効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関根 理、前川 聡
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 医学出版
• [図書] 最新医学 別冊新ABC117「糖尿病」 糖尿病大血管症を伴う血糖管理 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関根 理、前川 聡
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 新時代の臨床糖尿病学(上） 糖尿病新薬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関根 理、前川 聡
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 糖尿病 最新の治療 2016-2018 糖尿病ケトアシドーシス (2016)
  • 著者名/発表者名: 関根 理、前川 聡
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 糖尿病ケア ２０１６年春期増刊 魔法の糖尿病患者説目シート＋α 糖尿病だと何が悪いの？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 関根 理、前川 聡
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: メディカ出版
• [図書] ヴィジュアル 糖尿病臨床のすべて インクレチンの膵外作用（改訂板） (2015)
  • 著者名/発表者名: 関根 理、前川 聡
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 中山書店