脂肪細胞の質的異常モデルを用いた代謝異常症およびNASHの分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K09389
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 細岡 哲也 神戸大学, 医学研究科, 助教 (60590594)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: インスリン抵抗性 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 脂肪細胞 / インスリンシグナル / 脂質メディエーター / LTB4 / ロイコトリエンB4 / インスリン作用 / オミックス解析

研究成果の概要

インスリンによる代謝作用の発現に中心的な役割を担う分子PDK1の脂肪細胞特異的欠損マウスはインスリン抵抗性と非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を呈する。一方、PDK1下流の転写因子FoxO1を脂肪細胞において追加欠損するマウスにおいてこれらの病態は改善する。代表者は両マウスを用いたオミックス解析により脂質メディエーターLTB4がインスリン抵抗性とNASHの病態に関与すること、脂肪細胞のインスリンシグナルがPDK1-FoxO1経路を介して5-LO-LTB4軸を負に制御することを同定した。脂肪細胞の5-LO-LTB4軸はインスリン抵抗性と関連疾患に対する治療標的に資する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Thrombospondin 1 suppresses insulin signaling in C2C12 myotubes (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsugi K, Hosooka T, Kazuhiro N, and Ogawa W
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci 巻: 62
  • NAID: 120005774004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel role for retinol-binding protein 4 in the regulation of blood pressure (2015)
  • 著者名/発表者名: Kraus BJ, Sartoretto JL, Polak P, Hosooka T, Shiroto T, Eskurza I, Lee SA, Jiang H, Michel T, Kahn BB
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 29 号: 8 ページ: 3133-40
  • DOI: 10.1096/fj.14-266064
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel role for the cell cycle regulatory complex cyclin D1-CDK4 in gluconeogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosooka T, Ogawa W.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 6 号: 1 ページ: 27-8
  • DOI: 10.1111/jdi.12369
  • NAID: 120005763179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪細胞のインスリンシグナルと代謝異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也、小川渉
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞のインスリンシグナルによる遠隔的代謝制御のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也、小川渉
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Insulin signaling in adipocytes and metabolic regulation (2017)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也、小川渉
  • 学会等名: 第22回アディポサイエンス・シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] PDK1-FoxO1 pathway in adipocytes contributes to the pathogenesis of insulin resistance and NASH (2016)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也、小川渉
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] インスリン抵抗性およびNASHの病態形成における脂肪細胞PDK1-FoxO1経路の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也、松木核、野村和弘、松井翔、佐々木努、北村忠弘、江口潤、Evan D Rosen、中江淳、Domenico Accili、黒田雅士、阪上浩、春日雅人、小川渉
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Insulin signaling network for understanding diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Masato Kasuga, Tetsuya Hosooka, Wataru Ogawa
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2015-10-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞のインスリン作用障害による代謝異常およびNASH発症・進展の分子機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也，松木核，野村和弘，松居翔，佐々木努，北村忠弘，江口潤，Evan D. Rosen，中江淳，Domenico Accili，黒田雅士，阪上浩，春日雅人，小川渉
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会年次学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Adipocyte-specific PDK1 deletion causes insulin resistance, disorder of glucose and lipid metabolism, and NASH (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Hosooka, Kaku Matsugi, Kazuhiro Nomura, Sho Matsui, Tsutomu Sasaki, Tadahiro Kitamura, Jun Eguchi, Evan D. Rosen, Jun Nakae, Domenico Accili, Masashi Kuroda, Hiroshi Sakaue, Masato Kasuga, and Wataru Ogawa
  • 学会等名: The 8th Asis-Oceania Conference on Obesity
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2015-10-02
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪細胞のインスリンシグナルと代謝異常・NASH (2015)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也，小川渉
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] インスリン抵抗性・糖代謝異常の病態における脂肪細胞のPDK1-FoxO1経路の意義の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也，松木核，野村和弘，松居翔，佐々木努，北村忠弘，江口潤，Evan D. Rosen，中江淳，Domenico Accili，春日雅人，小川渉
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 代謝異常症およびNASHの病態における脂肪細胞の機能不全の意義と分子機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也，松木核，野村和弘，松居翔，佐々木努，北村忠弘，江口潤，Evan D. Rosen，中江淳，Domenico Accili，春日雅人，小川渉
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-23
• [図書] Diabetes Frontier（ロイコトリエンとインスリン抵抗性） (2017)
  • 著者名/発表者名: 細川友誠、細岡哲也、小川渉
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也、小川渉
  • 総ページ数: 110
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 実験医学 糖尿病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 倉本尚樹、細岡哲也、小川渉
  • 総ページ数: 235
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 新時代の臨床糖尿病学（下） (2016)
  • 著者名/発表者名: 生天目侑子、細岡哲也、小川渉
  • 総ページ数: 707
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 新時代の臨床糖尿病学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 生天目侑子，細岡哲也，小川渉
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] Diabetes Frontier (2015)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也，小川渉
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 内科学講座 糖尿病・内分泌・総合内科学講座 糖尿病・内分泌内科学部門
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/im2/
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪性肝炎とインスリン抵抗性改善剤のスクリーニング法 (2016)
  • 発明者名: 細岡哲也、小川渉
  • 権利者名: 細岡哲也、小川渉
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-10-31