熱応答性ストレス反応経路活性化を介した抗炎症・抗糖尿病効果の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 15K09394
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 近藤 龍也 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (70398204)
• 研究分担者: 荒木 栄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10253733)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 糖尿病 / 抗炎症 / ミトコンドリア / 慢性炎症 / 熱ショック応答経路 / インスリン抵抗性 / 内臓脂肪

研究成果の概要

温熱と微弱電電流を併用する熱ショック応答経路活性化療法は、2型糖尿病モデル動物およびヒト2型糖尿病において抗炎症・抗糖尿病を発揮する。本研究では細胞、マウスモデルおよびヒト末梢血単球を用いて、幅広く抗炎症・抗糖尿病の分子機構を検討した。その結果、筋肉・肝臓・皮下脂肪・内臓脂肪において炎症性サイトカイン発現の低下と、ミトコンドリア関連遺伝子群の発現増加が認められた。ヒト末梢血単球においても、熱ショック応答経路活性化により炎症性形質が改善し、炎症性遺伝子発現の低下とNF-κBの核移行抑制が確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of pemafibrate (K-877), a selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator, in patients with dyslipidemia: Results from a 24-week, randomized, double blind, active-controlled, phase 3 trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Shun Ishibashi, Hidenori Arai, Koutaro Yokote, Eiichi Araki, Hideki Suganami, Shizuya Yamashita
  • 雑誌名: J Clin Lipidol. 巻: 12 号: 1 ページ: 173-184
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2017.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The clinical course and pathophysiological investigation of adolescent gestational diabetes insipidus: a case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Tatsuya、Nakamura Miwa、Kitano Sayaka、Kawashima Junji、Matsumura Takeshi、Ohba Takashi、Yamaguchi Munekage、Katabuchi Hidetaka、Araki Eiichi
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 18 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12902-018-0234-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of microRNA that represses IRS-1 expression in liver. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Igata M, Kondo T, Kitano S, Takaki Y, Hanatani S, Sakaguchi M, Goto R, Senokuchi T, Kawashima J, Furukawa N, Motoshima H, Araki E
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 1 ページ: 0191553-0191553
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0191553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of local macrophage growth ameliorates focal inflammation and suppresses atherosclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Senokuchi T, Matsumura T, Morita Y, Ishii N, Fukuda K, Murakami S, Nishida S, Kawasaki S, Motoshima H, Furukawa N, Komohara Y, Fujiwara Y, Koga T, Yamagata K, Takeya M, Araki E
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 994-1006
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.310320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and safety of dapagliflozin over 1?year as add-on to insulin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes: the DAISY (Dapagliflozin Added to patients under InSulin therapY) trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Eiichi、Onishi Yukiko、Asano Michiko、Kim Hyosung、Yajima Toshitaka
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: 19 号: 4 ページ: 562-570
  • DOI: 10.1111/dom.12853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New glysemic targets for patients with diabetes from the Japan Diabetes Society (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki E, Haneda M, Kasuga M, Nishikawa T, Kondo T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 8 号: 1 ページ: 123-125
  • DOI: 10.1111/jdi.12600
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Causes of death in Japanese patients with diabetes based on the results of a survey of 45,708 cases during 2001-2010: Report of the Committee on Causes of Death in Diabetes Mellitus (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Jiro、Kamiya Hideki、Haneda Masakazu、Inagaki Nobuya、Tanizawa Yukio、Araki Eiichi、Ueki Kohjiro、Nakayama Takeo
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 8 号: 3 ページ: 397-410
  • DOI: 10.1111/jdi.12645
  • NAID: 40021217934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low glucose induces mitochondrial reactive oxygen species via fatty acid oxidation in bovine aortic endothelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kajihara N, Kukidome D, Sada K, Motoshima H, Furukawa N, Matsumura T, Nishikawa T, Araki E.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 750-761
  • DOI: 10.1111/jdi.12678
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of K-877, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator (SPPARMα), in combination with statin treatment: Two randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trials in patients with dyslipidaemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Arai, Shizuya Yamashita, Koutaro Yokote, Eiichi Araki, Hideki Suganami, Shun Ishibashi
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 261 ページ: 144-152
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.03.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential of Monocyte Count for the Assessment of Cardiovascular Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Yamamoto E, Tsujita K, Araki E
  • 雑誌名: Cardiovasc Pharmacol 巻: 6 ページ: 217-217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired balance is related to the progression of diabetic complications in both young and older adults (2017)
  • 著者名/発表者名: Kukidome D, Nishikawa T, Sato M, Nishi Y, Shimamura R, Kawashima J, Shimoda S, Mizuta H, Araki E
  • 雑誌名: J Diabetes Complications. 巻: 8 号: 8 ページ: 1275-1282
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2017.05.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraoperative Scoring System to Predict Postoperative Remission in Endoscopic Endonasal Transsphenoidal Surgery for Growth Hormone-Secreting Pituitary Adenomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Shinojima N, Kawashima J, Kondo T, Hide T.
  • 雑誌名: World Neurosurg. 巻: Sep;105 ページ: 375-385
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2017.05.162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of heat shock response to treat obese subjects with type 2 diabetes: a prospective, frequency-escalating, randomized, open-label, triple-arm trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Goto R, Ono K, Kitano S, Suico MA, Sato M, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 19 号: 1 ページ: 35690-35690
  • DOI: 10.1038/srep35690
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cellular Stress Response Pathways and Diabetes Mellitus (2015)
  • 著者名/発表者名: Eiichi Araki , Tatsuya Kondo, Hirofumi Kai
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 6 号: 4 ページ: 239-242
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0229-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 2型糖尿病の成因と病態Update. (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 学会等名: 第52回糖尿病学の進歩. 専門医更新のための指定講演
• [学会発表] The Metabolic Roles of Heat Shock Protein 72 in Mice Model of Type 2 Diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • 学会等名: The 77th ADA scientific meeting
• [学会発表] Semaglutide reduces HA1c and body weight across baseline HbA1c subgroups in the SUSTAIN 1-5 clinical trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bain S, Araki E, Desouza C, Garg S, Rose L, Tsoukas G, Bergan E, Karsb JD, DeVries J.
  • 学会等名: 53th EASD Annual Meeting
• [学会発表] The anti diabetic role of heat shock protein 72 in mice model of type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • 学会等名: 53th EASD Annual Meeting
• [学会発表] Renal protective effect of sodium dependent glucose transporter 2 inhibitor in combination with the renin angiotensin system blockers in early stage of diabetic nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kukidome D, Kajihara N, Hanatani S, Kawashima J, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: 53th EASD Annual Meeting
• [学会発表] Obesity-induced microRNA-222 impairs insulin signaling through the repression of IRS-1 expression in hepatocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Igata M, Kondo T, Kitano S, Takaki Yuki, Hanatani S, Goto R, Senokuchi T, Kawashima J, Furukawa N, Motoshima H, Araki E
  • 学会等名: 53th EASD Annual Meeting
• [学会発表] The therapeutic potential of heat shock protein 72 in mice model of type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, MIyakawa N, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • 学会等名: IDF congress 2017
• [学会発表] Impaired balance strongly correlated with advanced microvascular complications in younger participants with diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kukidome D, Kajihara N, Hanatani S, Kawashima J, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: IDF congress 2017
• [学会発表] 慢性炎症とインスリン抵抗性：熱ストレス応答経路の関与. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也, 北野さやか, 後藤理英子, 小野 薫, 松村 剛, 井形元維, 河島淳司, 本島寛之, Mariam Piruzyan, 甲斐広文, 荒木栄一
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会総会 シンポジウム
• [学会発表] 「1型糖尿病の成因と治療：最近の新展開」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、荒木栄一
  • 学会等名: 第17回 内分泌学会九州地方会九州支部 教育講演
• [学会発表] 動脈硬化と体質. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛, 瀬ノ口隆文, 荒木栄一
  • 学会等名: 第67回日本体質医学会年次学術集会 シンポジウム
• [学会発表] 分子糖尿病学から新規糖尿病治療法開発を目指して. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会九州地方会. 宮崎
• [学会発表] SGLT-2阻害薬によるマクロファージ活性抑制を介した糖尿病大血管症進展抑制効果の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 村上彩子, 瀬ノ口隆文, 石井規夫, 山田沙理恵, 守田雄太郎, 西田周平, 久木留大介, 本島寛之, 近藤龍也, 沼田朋大, 荒木栄一
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病合併症学会, ワークショップ
• [学会発表] 糖尿病病態の分子生物学的解析と新規糖尿病治療法開発への応用. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 学会等名: 日本医師会設立70周年記念式典並びに医学大会. 医学賞受賞講演
• [学会発表] 分子糖尿病学から新規糖尿病治療法開発を目指して. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 学会等名: 日本糖尿病学会中国四国地方会第55回総会. 特別講演
• [学会発表] 肥満2型糖尿病に対する熱ショック応答経路活性化の臨床的有効性. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也, 北野さやか, 後藤理英子, 小野 薫, 松村 剛, 井形元維, 河島淳司, 本島寛之, 甲斐広文, 荒木栄一
  • 学会等名: 第114回日本内科学会講演会.
• [学会発表] Heat Shock Protein 72ノックアウトマウスにおける糖代謝異常発生機構の解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 北野さやか, 近藤龍也, 荒木栄一
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会総会.
• [学会発表] 平成28年熊本地震」における糖尿病患者の血糖コントロールに関わる因子の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也, 宮川展和, 石井則夫, 井形元維, 吉永佳代, 久木留大介, 河島淳司, 瀬ノ口隆文, 松村剛, 本島寛之, 荒木栄一
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会九州地方会.
• [学会発表] Heat Shock Protein 72ノックアウトマウスにおける糖代謝異常発生機構の解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 北野さやか, 近藤龍也, 小野 薫, 後藤理英子, 高木優樹, 花谷聡子, 井形元維, 河島淳司, 本島寛之, 荒木栄一
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会九州地方会.
• [学会発表] Activation of Heat Shock Response Improves Glucose Metabolism and Inflammation in Obese Subjects with Type 2 Diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Kondo1, Rieko Goto1, Kaoru Ono1, Sayaka Kitano1, Motoyuki Igata1, Junji Kawashima1, Hiroyuki Motoshima1, Takeshi Matsumura1, Hirofumi Kai2, Eiichi Araki1.
  • 学会等名: AASD 2016
  • 発表場所: Taipei
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of Heat Shock Response Provided by Mild Electrical Stimulation with Heat Shock Improves Metabolic Abnormalities in Obese Subjects with Type 2 Diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Kondo1, Rieko Goto1, Kaoru Ono1, Sayaka Kitano1, Motoyuki Igata1, Junji Kawashima1, Hiroyuki Motoshima1, Takeshi Matsumura1, Hirofumi Kai2, Eiichi Araki1.
  • 学会等名: EASD 2016
  • 発表場所: Munchen
  • 年月日: 2016-09-12
  • 国際学会
• [学会発表] 至適条件における熱ショック応答経路活性化は肥満2型糖尿病治療に有効である (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤 龍也、北野さやか、後藤理英子、小野 薫、松村 剛、井形 元維、河島 淳司、本島 寛之、甲斐広文、荒木 栄一
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Mild Electrical Stimulation with Heat Treatment Improves Metabolic Profiles and Attenuates Systemic Inflammation in Type 2 Diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Kondo, Rina Matsuyama, Sayaka Kitano, Rieko Goto, Kaoru Ono, Junji Kawashima, Hiroyuki Motoshima, Takeshi Matsumura, Hirofumi Kai, Eiichi Araki.
  • 学会等名: Keystone meeting 2015
  • 発表場所: Westin Miyako Kyoto, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-10-25
  • 国際学会
• [学会発表] The Roles of Heat Shock Protein 72 in Hepatic Glucose Metabolism in Mice Model of Type 2 Diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Kondo, Rina Matsuyama, Sayaka Kitano, Rieko Goto, Kaoru Ono, Junji Kawashima, Hiroyuki Motoshima, Takeshi Matsumura, Hirofumi Kai, Eiichi Araki.
  • 学会等名: European Association of Study group of Diabetes 2015
  • 発表場所: Stockholmsmassan, Sweden
  • 年月日: 2015-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] Impacts of Heat Shock Protein 72 in Hepatic Glucose Metabolism in Model Mice of Type 2 Diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Kondo, Rina Matsuyama, Sayaka Kitano, Rieko Goto, Kaoru Ono, Junji Kawashima, Hiroyuki Motoshima, Takeshi Matsumura, Hirofumi Kai, Eiichi Araki.
  • 学会等名: ADA scientific meeting 2015
  • 発表場所: World Trade Center, Boston, MA
  • 年月日: 2015-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] Heat Shock Protein 72欠損マウスの耐糖能異常における肝臓の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤 龍也、松山 利奈、北野さやか、後藤理英子、小野 薫、松村 剛、井形 元維、河島 淳司、本島 寛之、岸川秀樹、甲斐広文、荒木 栄一
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [図書] 特集／激増する糖尿病の診療最前線 糖尿病診断の進め方. (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司, 荒木栄一
  • 総ページ数: 198
  • 出版者: 臨床と研究 96(1):7-14, 2018
• [図書] 2型糖尿病におけるHDL亜分画とインスリン抵抗性との関連. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛, 松嶋和美, 杉内博幸, 荒木栄一
  • 総ページ数: 155
  • 出版者: The Lipid 28(1):92-97, 2017
• [図書] 微弱電流と温熱刺激による新規糖尿病治療. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、荒木栄一
  • 総ページ数: 218
  • 出版者: 実験医学増刊 35(2):163-165, 2017
• [図書] 座談会「Islet Equality」創刊5年を振り返る-膵島研究の変遷- (2017)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝, 荒木栄一, 石原寿光, 稲垣暢也, 寺内康夫
  • 総ページ数: 119
  • 出版者: Islet Equality 6(1):5-18, 2017
• [図書] 熊本宣言2013とその後について. 糖尿病診療に役立つ情報誌 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 総ページ数: 98
  • 出版者: つなぐ 04 Spring: 2-3, 2017
• [図書] 成因と治療 3）マクロファージ. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 荒木栄一
  • 総ページ数: 524
  • 出版者: 糖尿病 60(7):481-484, 2017
• [図書] ペマフィブラートに適した病態：どのような患者が適しているのか. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 荒木栄一
  • 総ページ数: 231
  • 出版者: Progress in Medicine 37(9):1047-1050, 2017
• [図書] 糖尿病病態の分子生物学的解析と新規糖尿病治療法開発への応用. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一:
  • 総ページ数: 432
  • 出版者: 日本医師会雑誌 146(9):1845-1849, 2017
• [図書] 微弱電流と温熱刺激による新規糖尿病治療. 糖尿病 研究の“いま”と治療の“これから” (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也, 荒木栄一
  • 総ページ数: 188
  • 出版者: 実験医学増刊. Vol. 35, No. 2(増刊), pp163-168, 羊土社, 東京, 2017
• [図書] 微弱電流と温熱刺激による新規糖尿病治療. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、荒木栄一
  • 総ページ数: 143
  • 出版者: 実験医学増刊号. Vol. 35, No. 2（増刊）2017
• [図書] 実験医学増刊号 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、荒木栄一
  • 総ページ数: 235
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 「内分泌・糖尿病・代謝内科」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、本島寛之、松村剛、甲斐広文、荒木栄一
  • 総ページ数: 254
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 「Angiology Frontier」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、甲斐広文、荒木栄一
  • 総ページ数: 76
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 「Diabetes Journal」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、甲斐広文、荒木栄一
  • 総ページ数: 165
  • 出版者: （株）協和企画
• [図書] ファルマシア (2015)
  • 著者名/発表者名: 甲斐広文、近藤龍也、荒木栄一
  • 総ページ数: 1065
  • 出版者: 日本薬学会
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 総合医薬科学部門生体機能病態学講座 代謝内科学分野
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/met/research/index.html
• [備考] 熱ショック応答経路活性化によるインスリン抵抗性改善効果
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/met/research/research/index.html
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部代謝内科学
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/met/